175646. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno[2,3-c]- és [3,2-c]piridinek előállítására
9 175646 10 7. táblázat Vegyület Százalékos gyulladásgátlóaktivitás (példa száma) 1 óra után 2 óra után 3 óra után 2. 36 47 53 5. 39 51 55 7. 44 55 63 11. 41 50 58 14. 40 52 57 16. 37 49 54 b J Ovalbuminnal szisztémikusan kiváltott ödéma: Patkányoknak intraperitoneális injekcióban egyidőben 1 ml ovalbumint és 0,5 ml 1%-os vizes Evans-kékoldatot adtunk be. Az állatoknak 1 órával a gyulladáskeltő beadása előtt, majd a gyulladáskeltő beadásával egyidőben orális úton 100 mg/kg vizsgálandó hatóanyagot adtunk be. A kontroli-csoportba tartozó állatokat nem kezeltük hatóanyaggal. 2 órával, illetve 3 órával az ovalbumin-injekció beadása után megvizsgáltuk az állatokon fellépett gyulladás mértékét, és az észlelt tüneteket — a gyulladásos folyamat előrehaladásának megfelelően — 1-től 5-ig terjedő számskálával jellemeztük. A kapott értékekből meghatároztuk az ödéma átlagos intenzitását és az ödéma-reakció százalékos csökkenését. Az észlelt eredményeket a 8. táblázatban közöljük. 8. táblázat Vegyület (példa száma) Százalékos csökkenés 2 óra után 3 óra után 2. 42 50 5. 38 47 7. 51 63 11. 45 55 14. 48 58 16. 46 58 A felsorolt toxikológiai és farmakológiai vizsgálati adatok egyértelműen igazolják, hogy az (I) és (II) általános képletű vegyületek élő szervezetek számára jól tolerálhatok, és jelentős vérlemezke-aggregációt gátló, trombózisgátló, vörösvérsejt-kiülepedést gátló, fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatással rendelkeznek. Ennek megfelelően az (I) és (II) általános képletű vegyületeket igen előnyösen alkalmazhatjuk a gyógyászatban. E vegyületek vérlemezke-aggregációt gátló hatásuk következtében megakadályozzák a fehér vérrögök képződését, ami az értrombózis kezdeti tünete. Az (I) és (II) általános képletű vegyületeket az agyi és perifériális vérkeringési rendellenességek, a koszorúérelégtelenség és az azzal kapcsolatos komplikációk kezelésére, valamint az atheromával kapcsolatos, trombózishoz vezető komplikációk megelőzésére használhatjuk fel. Fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatásukra tekintettel az (I) és (II) általános képletű vegyületek a lehető legkülönfélébb kórokokra visszavezethető fájdalmak és gyulladások csökkentésére alkalmazhatók. E vegyületek igen előnyösen használhatók fel a reumatológiában (például a gyulladásos, degeneratív és ízületen kívüli reuma kezelésére), továbbá az orr-fül-gégészetben, a fogászatban és a szemészetben. Az (1) és (II) általános képletű vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké, például orálisan adagolható kompozíciókká (így tablettákká, drazsékká, kapszulákká vagy cseppekké), rektálisan adagolható kompozíciókká (így kúpokká) vagy parenterálisan adagolható kompozíciókká (így injekciós oldatokká) alakíthatjuk. Az (I) és (II) általános képletű vegyületeket tartalmazó dózisegységek hatóanyagtartalma előnyösen 0,010— 0,250 g lehet. A vegyületeket általában 0,010—1,00 g-os napi dózisban adhatjuk be. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 4-Oxo-5-(o-klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno-[3,2-c]piridin 6,5 g (24,6 mmól) 5-(o-klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin 250 ml acetonnal készített 40 C°-os oldatához keverés közben, részletekben 15,59 g (98,6 mmól) finoman elporított káliumpermanganátot adunk. A beinduló reakció hatására az oldat forrni kezd. A beadagolás után a reakcióelegyet további 30 percig 40 C°-on tartjuk, majd lehűtjük, és szilikagélrétegen szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, és a kapott szilárd maradékot diizopropiléterből átkristályosítjuk. A fehér, kristályos 4-oxo-5-(o-klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridint 55%-os hozammal kapjuk ; op. : 60 C°. 2. példa 4-Oxo-5-benzil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban 5-benzil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridinből indulunk ki. A fehér .kristályos 4-oxo-5-benzil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno-[3,2-c]piridint 64%-os hozammal kapjuk; op. : 54 C°, fp. : 115 C°/0,05 Hgmm. 3. példa 4-Oxo-5-(p-klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno-[3,2-c]piridin Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban 5-(p-kIór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridinből indulunk ki. A fehér, kristályos 4-oxo-5-(p-klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridint 66%-os hozammal kapjuk ; op. : 120 C° (etanol és diizopropiléter elegyéből átkristályosítva). 4. példa 6-(o-Klór-benzil)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
