175645. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5,6,7-tetrahidro-tieno(2,3-c) és(3,2-c) piridinek előállítására
13 175645 14 0,2 ml fiziológiás sóoldatot kaptak. 10 állaton megfigyelt eredmények átlaga az alábbi volt: 1 mg/ml vizsgált származék beirvjektálásával ■ kapcsolatos megjegyzés : — 4—-8 percen belül eltűntek a pontszerű csomók és ez együttjárt a normális parietális plazma, valamint axiális vörösvérsejt áramlással. A pontszerű csomók a kontroll mintáknál megmaradtak. 0,1 mg/ml vizsgálandó származék beinjektálásával kapcsolatos megjegyzés: — A pontszerű: képletűek ugyanolyan gyorsan eltűntek, bár a normális cirkuláció lassabban állt vissza. — A kontroll mintáknál a vérsejt-csomók megmaradtak. Ezekután nyilvánvaló, hogy az (I) és (II) általános képletű származékok nagymértékben gátolják a vérsejtaggregációt tekintet nélkül arra, hogy a ■ vizsgálatot in vivo vagy in vitro végezzük. 3. Anti-trombotikus hatás A vizsgálati módszer (Friedmann közleményén alapszik (Amer. J. Med. Sei., '253, 83, 1967). 200—300 g súlyú nőstény Wistar patkányok éteres altatása és médián laporotómia után a vena cava irtferiort feltártak és egy 1,8 cm hosszú éles fémtekercset (hélix) juttattunk a véredény belsejébe a vena renalis betorkollása szintjénél, és a vena iliaca irányába csavartak. 5 óra múlva az állatokat ismét elaltattuk éterrel. A vena cava inferiort a tekercs alatt és felett lekötöttük, a-kollaterális vénákkal együtt, melyek a két ligatúra között voltak. A tekercset az általa visszatartott trombusszal együtt kivettük, majd óvatosan megnyitottuk a vena cavat a megfelelő szakaszon. Ezután megszárítottuk szűrőpapírral történő ismételt leitatással és lemértük a súlyát első ízben. Rögtön-ezután a tekercset felszabadítottuk a trombusából fiziológiás sóoldatban, és újra megszárítva-lemértük. A súlykülönbség -adja a trombus súlyát. A histológiai vizsgálatok során azt találtak, hogy ezek fehér trombu60k voltak. 10—10 patkányból álló csoportokat- gyomorba vezető csövön átvizsgálandó származékokkal kezeltünk 48 órával, 24 órával és 2 órával a fémtekeres bevezetése előtt. A mintákat az< említett bevezetés után 5 órával vettük. Hasonló vizsgálatokat végeztünk dipiridamollal és acetüszalicilsavval is. A kapott eredményeket a IV. táblázatban foglaltuk össze. Az eredményből nyilvánvaló,’ hogy a dipiridamolnak nincs hatása, és hogy az acetilszalidlsav-csak-kis mértékben hatásos. Ugyanakkor az (I) és* (II) általános képletű vegyületek jelentős anthtrombotikus 'hatássál rendelkeznek. ■5 10 15 20 25 IV. Táblázat A beadott termék Adagolás testsúly a trombus súlya Referencia 248 g 3,75 mg ±0,20 1. példa szerinti származék 200 mg/kg 237 g 1,95 mg ±0;î3 6. példa szerinti származék 200 mg/kg 245 g T,85 mg ±0,T2 15. példa szerinti származék 200 mg/kg 243 g 1,89 mg ±0;f4 22. példa szerinti származék 200 mg/kg 250 g 1;«2 mg ±0,12 24. példa szerinti származék 200 mg/kg 245 g 1.88 mg ±0;I3 27. példa szerinti származék 200 mg/kg 242 g 1.95 mg ±0,T4 dipiridamol 200 mg/kg 248 g 3,75 mg ±0,32 acetilszalicilsav 200 mg/kg 243 g 3,13 mg/kg ±0,24 Az eredmények igazolják az (I) és (II) általános képletű vegyületek jó elviselhetőségét, vörösvérsejt-csomósodásgátló-hatását, és antitrombotikus tulajdonságát. Ezek a tulajdonságok nagyon hasznossá teszik őket az emberi és állati gyógyászatban. Orális adagolás céljaira az (I) és (II) általános képletű vegyületek elkészíthetők tabletták, bevont tabletták, kapszulák, cseppek és szirupok formájában. De kialakíthatók rektális adagolásra is, például végbélkúpok formájában vagy parenterális adagolásra, injektálható oldatok formájában. Az egységnyi dózisok célszerűen 0,010—0,3 g aktiv komponenst tartalmaznak, és a napi adag 0,01—0,9 g aktív anyag között változhat, a kezelt páciens korától és állapotától függően. A gyógyászati készítményekre vonatkozóan, nem korlátozó jelleggel, az alábbi példákat említjük : 1 — Tabletták 1. számú származék 0,125 g excipiensek: standard aeroszil, * kukoricakeményítő, laktóz, talkum 2 — Bevont tabletták 45 5. számú származék 0,100 g excipiens: kovasav, burgonya-keményítő, aerosil, cukor, laktóz, talkum, magnézium-sztearát, kaolin, sellak, tragantgumi, rozin, keményítő, titán-dioxid 50 3 — Kapszulák 10. számú származék 0,125 g excipiens: talkum, laktóz, aeroszil 4 — Injektálható ampullák 18. számú származék 0,075 g 55 excipiens: izotóniás sóoldat, 3 ml-re elegendő 5 — Végbélkúpok 27. számú származék 0,100 g excipiens: félig szintetikus trigliceridek 60 A fent közölt toxikológiai és farmakológiai vizsgálatok mutatják az (I) és (II) általános képletű vegyületek jó elviselhetőségét, valamint vérsüllyedés-gátló, trombózisgátlóés - véfkmezke-csomósodást csökkentő tulaj- 65 .donsjgát. 7
