175645. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5,6,7-tetrahidro-tieno(2,3-c) és(3,2-c) piridinek előállítására
3 175645 4 R3 és R1 jelentése egymástól és hidrogénatomtól különböző. A gyűrűzárást, amelyben szervetlen sav gyanánt általában sósavat vagy kénsavat használunk, szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Némely esetben azonban például 50 °C-ra kell a reakcióelegyet melegíteni. Az a) változat alkilezési lépése során az (la) vagy (Ila) általános képletű vegyületeket az R3X általános képletü halogenidnek csekély feleslegével reagáltatjuk. X jelentése előnyösen klór-, bróm vagy jódatom. A reakciót célszerűen valamely iners oldószerben, például rövidszénláncú alkoholban például etanolban, vagy dimetilformamidban, valamely savmegkötőszer, például alkálifém-karbonát, mint káliumkarbonát jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót célszerűen 60 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Ha X jelentése klór- vagy brómatom, célszerű a reakcióelegyhez katalitikus vagy sztöchiometrikus mennyiségű alkálifém-jodidot, például káliumjodidot hozzáadni. A képződött (Ib) vagy (Ilb) vegyületeket alávethetjük bázikus hidrolízisnek úgy, hogy valamely alkoholos oldószerben, például metanolban vagy etanolban valamely alkálifém-hidroxid, például nátriumhidroxid jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük. A kapott (Ic) vagy (IIc) általános képletű vegyületeket valamely R4OH általános képletű alkohollal úgy észteresíthetjük, hogy sósavgáz jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazás mellett melegítjük. A reakció során olyan (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R3 és R4 jelentése hidrogénatomtól különböző. Az említett b) változat értelmében az (la) vagy (Ha) általános képletű vegyületeket is észteresíthetjük úgy, hogy sósavgáz jelenlétében ReOH általános képletű alkohollal melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. A kapott (le) vagy (He) általános képletű vegyületeket olyan (I) vagy (II) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyben R3 és R4 jelentése hidrogénatomtól különböző, ha az előbb említett körülmények között R3X általános képletű halogeniddel kondenzáljuk. A találmány szerinti eljáráshoz szükséges (III) vagy (IV) általános képletű alanineket (R1 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom és R2 hidrogénatom) és (III) vagy (IV) általános képletű szerineket (R1 hidrogénatom vagy halogénatom, R2 hidroxilcsoport) az alábbi módon állíthatjuk elő:-p-(2-tienil)-alanin kereskedelmi termék, melyet K. Dittmer, W. Hertz és J. S. Chambers J. Bioi. Chem. 1946, 166, 541 szerint állíthatunk elő.-ß-(2-tienil)-szerin előállítható G. Weitnauer, Gazz. Chim. Ital. 1951, 81, 162 szerint. -p-(5-klór-2-tienil)-aIanin előállítható F. Crowe és F. F. Nord, J. Org. Chem. 1950, 15, 688 szerint.-[j-(kIór-2-tienil)-szerin előállítható az 5-kIór-2-tienaldehidből, az előbb említett G. Wetnauer féle módszer alkalmazásával: fehér kristályok, olvadáspont 200— 205 (bomlik). Kitermelés 83%.-ß-(3-tieniI)-alanin előállítható J. Shapira, R. Shapiraés K. Dittmer J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 3655 szerint.-ß-(3-tienil)-szerin előállítható a 3-tienaldehidből, az előbb említett G. Weitnauer féle módszer szerint. Hidrokloridjának olvadáspontja 241 °C. Fehér kristályok. A (III) és (IV) általános képletű vegyületek egyéb származékai is előállíthatok az előbb említett módszerek szerint. A felhasznált szerinek mind treo-konfigurációjúak voltak, és ennek következtében az ezekből készített (I) és (II) általános képletű tienopiridinek, amelyekben R2 jelentése OH-csoport cisz-konfigurációjúak. A szervetlen savakkal (sósav, kénsav és hasonlók) valamint szerves savakkal (mint maleinsav) képzett savaddíciós sók az ismert módszerek valamelyikével állíthatók elő. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást illusztráljak;-^ semmi esetre sem korlátozó jellegűek. 1. példa 6-karboxi-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c] piridin előállítása (lia általános képlet ; R1=H, R2=OH, II. képletben R3=R4=H) 205 g (1 mól) ß-(2-tienil)-szerint feloldunk 1200 ml 35%-os formalin és 1100 ml 0,5 N kénsav elegyében, majd szobahőmérsékleten 72 óráig keverjük, nitrogénatmoszféra alatt. A képződött sárgásfehér színű csapadékot vízzel mérsékelten mossuk és vákuumban szárítjuk. Op. : 260 °C felett (kitermelés 102,5 g). A szürlethez annyi vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, ami a reakcióban felhasznált összes kénsav közömbösítéséhez elegendő. Az újólag képződött csapadékot leszűrjük, kismer nyiségű vízzel, majd etanollal és éterrel mossuk. Vákuumban történt szárítás után a kívánt termék második kitermelése 43,5 g. Az összes kitermelés 73%. 2. példa 6-karboxi-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin előállítása (11a képlet, R*=R2=H, II. képletben R3=R4=H) Ezt a vegyületet fehér kristályok formájában az 1. példa szerinti eljárással kapjuk meg, ha kiindulási anyagként ß-(2-tienil)-alanint használunk. Op. : 260 °C felett. Kitermelés 76%. 3. példa 6-karboxi-2-klór-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c]piridin előállítása (lia képlet R'=C1, R2=OH) A vegyületet az 1. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő ß-(5-k!0r-2-tienil)-szerinböl. Fehér kristályok, op.: 260 °C felett. Kitermelés 43%. 4. példa 6-karboxi-2-klór-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin (lia képlet R'=C1, R2=H) A vegyületet az 1. példa szerint állíthatjuk elő ß-(5-klör-2-tienil)-alaninböl. Fehér kristályok, op. : 260 °C felett. Kitermelés 75%. 5. példa 5-karboxi-4-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c] piridin (la képlet R*=H, R2=OH, I. képletben R3= =R4=H) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
