175643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4-tetrahidro - pirrolo (1,2) pirazin előállítására
3 175643 4 amely a Ci szénatomon levő két protonnak felel meg, valamint az 5,56 és 5,7 ppm közötti, az 5,86 és 6,0 ppm közötti, illetve a 6,23 és 6,37 ppm közötti intervallumokban három multiplett látható, melyek a C6, C7 és C8 szénatomokhoz kapcsolódó három protonnak felelnek meg. Az integrál-görbe összesen 10 protonnak felel meg, és ezek eloszlása az ismertetett vegyület képletének felel meg. A vegyület szerkezetét gázkromatográfiás módszerrel is meghatároztuk, molekulasúlyát pedig a tömegspektrum adataiból határoztuk meg, mely szerint M+ = 122 m /e. A találmányunk szerinti eljárással az 1,2,3,4-tetrahidro-pirrolo[l,2-a]pirazin oly módon állítható elő, hogy 3,4-dihidro-pirrolo[l,2-a]pirazint valamely redukcióhoz alkalmas, szerves oldószerben hidrogénnel vagy komplex fémhidriddel redukálunk, a végterméket a kapott reakcióelegyből izoláljuk, a hidrogénnel történő redukciót valamely platina-csoporthoz tartozó katalizátor segítségével elősegíthetjük és végül a végterméket a kapott reakcióelegyből izoláljuk. Komplex fémhidridként mindazokat a komplex fémhidrideket használhatjuk, amelyek a Schiff-bázisok \c !—N-kettőskötését redukálják. Előnyösen, az ilyen reakció-típusokhoz gyakran alkalmazott és könnyen hozzáférhető, lítium-alumínium-hidridet és a nátrium-, illetve kálium-bórhidridet használhatjuk. A katalitikus hidrogénezéssel, illetve kálium-bórhidriddel végzett redukció során szerves oldószerként előnyösen rövid szénláncú alifás alkoholokat használhatunk, különösen előnyös a metil- és etilalkohol alkalmazása. A lítium-alumínium-hidriddel végzett redukció során alifás vagy gyűrűs étereket, előnyösen dietilétert használhatunk. A találmányunk szerinti eljárás során katalizátorként a platina-csoportból azokat használhatjuk, amelyek a Schiff-bázisok \ C=N-kettőskötéseinek hidrogénezésére használatosak. A redukcióhoz elsősorban olyan, általában jól hozzáférhető platina- és palládium-katalizátorokat használhatunk, melyeket a szokásos eljárások szerint állítanak elő, vagy hordozókra felvitt platina- és palládiumkatalizátorokat (például Adams szerint előállított, báriumszulfátra felvitt platina- vagy palládiumkatalizátorok). A találmány szerinti eljárás megvalósításakor a javasolt körülmények között a 3,4-dihidro-pirrolo[l,2- -ajpirazin kettőskötése az 1. és 2. helyzetben telítődik l,2,3,4-tetrahidro-pirrolo[l,2-a]pirazin keletkezése közben. Az l,2,3,4-tetrahidro-pirrolo[l,2-a]pirazin szintézise az 1. ábra szerint játszódik le. A 3,4-dihidro-pirrolo[l,2-a]pirazin szerkezeti képletéből (I) látható, hogy három kettőskötést tartalmaz, melyből kettő a heterociklusos gyűrűrendszer pirrolgyűrűjéhez kapcsolódik, míg a harmadik kettőskötés a pirazin-gyűrűhöz kapcsolódik és a Schiff-bázisokban levő kettőskötésként fogható fel. A javasolt körülmények között csak a heterociklusos gyűrűrendszer 1,2 helyzetében levő kettőskötés redukálódik anélkül, hogy a heterociklusos gyűrű pirrol-részének kettőskötései telítődnének. Lítium-alumínium-hidriddel végzett redukció során oldószerként általában étert használunk. A találmányunk szerinti eljárás során a lítium-alu-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 mínium-hidriddel történő redukcióhoz igen előnyös a dietiléter használata, amelyet ilyen célokra széles körben alkalmaznak. Ennek megfelelően a redukció hőmérsékletét célszerű a dietiléter forráspontjáig terjedő hőmérsékletű rtományban megválasztani (25—36 °C-ig). Kálium- vagy nátrium-bór-hidriddel végzett redukció során oldószerként általában rövidszénláncú alifás alkoholokat használunk. Tekintettel arra, hogy ezen alkoholok közül célszerű az általában könnyen hozzáférhető metil- vagy etil-alkoholt használni, a redukciót ebben íz eestben előnyösen az oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten hajtjuk végre (65—80 °C-on). A kapott l,2,3,4-tetrahidro-pirrolo[l,2-a]pirazin felhasználható közbenső termékként az említett fiziológiailag hatásos vegyületek szintéziséhez. Az l,2,3,4-tetrahidro-pirrolo[l,2-a]pirazin közbenső termékként való felhasználásának az az előnye, hogy lehetővé teszi az oktahidro-pirrolo[l,2-a]pirazin ipari méretei.ben történő előállítását. További előnyt jelent, hogy magának az l,2,3,4-tetrahidro-pirrolo[l,2-a]pirazinnak az előállítása technológiailag is egyszerű, minthogy kiindulási anyagként a könnyen hozzáférhető furfurolból kapott 3,4-dihidro-pirrolo[l,2-a]pirazin használható. Az l,2,3,4-tetrahidro-pirrolo[l,2-a]pirazin előállítása technológiailag egyszerű, kivitelezését az alábbiakban ismerte jük. A k indulási 3,4-dihidro-pirrolo[l,2-a]pirazint úgy állítjuk elő, hogy egy rövid szénláncú alifás sav jelenlétében 100—150 °C közötti hőmérsékleten valamely 2,5-diar<oxi-tetrahidro-furfuroldialkiIacetált vagy -dioxolánt etiléndiaminnal reagáltatunk, majd a végterméket önmagában ismert módon izoláljuk. A reakció a 2. ábra szerinti reakcióegyenletnek megfelelően játszódik le, ahol a (III) képletben R,, R2 és R3 jelentése CHj-csoport vagy Rj, R2 és R3 jelentése C2H5-csoport vagy Rí jelentése CH3-csoport, R2 és R3 jelentése együtt —CH2- -CH2-csoport. A kapott 3,4-dihidro-pirrolo[l,2-a]pirazint valamely szerves oldószerben feloldjuk és az alábbi módszerek egyikével redukáljuk. Katalitikus hidrogénezés esetében a redukciót szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson, valamilyen platina-csoportba tartozó katalizátor jelenlétében végezzük. A redukciót keverés közben, zárt rendszerben, valamely rövid szénláncú alifás alkohol oldatában, hidrogén-atmoszférában végezzük. A reakciósebesség az alkalmazott katalizátortól függ. A számított mennyiségű hidrogén abszorpciója után a katalizátort leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk és a végterméket csökkentett nyomáson történő desztillációval tisztítjuk. Kálium-bór-hidriddel történő redukció esetén a reakciót előnyösen keverés közben, 65—80 °C közötti hőmérsékleten, valamely rövid szénláncú alifás alkohol oldatában végezzük. A reakciósebesség a redukció során alkalmazott hőmérséklettől függ. A végterméket oly módon izoláljuk, hogy a reakcióelegyhez vizet adunk, majd benzollal extraháljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a terméket csökkentett nyomáson történő desztillációval tisztítjuk. Lítium-alumínium-hidriddel történő redukció esetén a reakciót előnyösen keverés közben, 25—36 °C-on dietiléterben végezzük. A reakció sebessége az alkalmazott hőmérséklettől függ. A végtermék izolálására a reakcióelegyhez vizet és/vagy vizes alkáli 2
