175643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4-tetrahidro - pirrolo (1,2) pirazin előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 175643 ORSZÁGOS Bejelentés napja: 1978. VIII. 24. (NA—1107) Közzététel napja: 1980. III. 28. Nemzetközi osztályozás C 07 D 487/04 TALÁLMÁNYI Megjelent: 1981. III. 31. HIVATAL Feltalálók : Szkolgyinov Alexandr Petrovics mérnök, Moszkva, Lihosersztov Arkagyij Mihajlovics vegyész, Moszkva, Pereszada Vitalij Petrovics mérnök, Moszkva, Szovjetunió Szabadalmas : Naucsno-Isszledovatyelszkij Insztyitut Farmakologiji Akagyemiji Medicinszkih Nauk SZSZSZR, Moszkva, Szovjetunió Eljárás l,2,3,4-tetrahidro-pirrolo[l,2-a]pirazin előállítására í A találmány tárgya eljárás 1,2,3,4-tetrahidro-pirrolo[l,2-a]pirazin előállítására. A találmány szerinti új vegyidet kiindulási anyagként használható különböző fiziológiailag hatásos vegyületek, előnyösen az oktahidro-pirrolo[l,2-a]pirazin szintéziséhez, melynek alapján hatóanyagként a 10-[ß-(l,4- -diaza-biciklo[4,3,0]nonán-4-il)-propionil]-2-klór-fenotiazin-dihidrokloridot tartalmazó koronária-tágító és a y-(l,4-diaza-biciklo[4,3,0]nonán-4-il)-propil-parafluór-fenilketon-dihidrokloridot tartalmazó neuroleptikus gyógyszer készíthető. A fiziológiailag hatásos 10-[ß-(l,4-diaza-biciklo[4,3,0j-nonán-4-il)-propionil]-2-klór-fenotiazin-dihidroklorid és a Y-(l,4-diaza-biciklo[4,3,0]nonán-4-il)-propil-para-fluór-fenilketon-dihidroklorid ismert eljárásokkal történő szintéziséhez oktahidro-pirrolo[l,2-a]pirazint használnak, mely hexahidro-pirrolo[l,2-a]pirazin-l-on-ból állítható elő dietil-éteres közegben lítium-alumínium-hidriddel történő redukcióval [M. E. Freed, A. K. Day, J. Org. Chem., 25, 2109 (1960); L. S. Nasarowa, A. M. Lichoscherstow, K. S. Rajewski, A. P. Skoldinow, Chem.-pharm., 1976, Nr. 1, 88], A kiindulási hexahidro-pirrolo[l,2-a]pirazin-l-on 8- -klór-valeriánsavból állítható elő többlépéses szintézissel oly módon, hogy a 8-klór-valeriánsavat PC13 jelenlétében brómozzák, a kapott terméket észterezik, majd etilén-diaminnal kondenzálják [Ai M. Lichoscherstow, L. S. Nasarowa, A. P. Skoldinow, Zschr. f. org. Chem. (UdSSR), Bd. VI, S. 1729 (1970)]. Az eljárásnak az a h&ránya, hogy nagy veszteségekkel jár, a reakcióhoz 2 robbanásveszélyes lítium-alumínium-hidridet és tűzveszélyes oldószert kell alkalmazni, valamint az, hogy a kiindulási anyagként használt hexahidro-pirrolo[l,2- -a]pirazin-l-on előállítása bonyolult. 5 Az oktahidro-pirrolo[l,2-a]pirazin előállítására szolgáló másik ismert eljárás szerint furándiamint katalitikusán dehidratálnak [A. A. Ponomarew, I. M. Skworzow, DAN SSSR (Szovjet Tudományos Akadémián tartott előadások), 1963, Bd. 148, Nr. 4, S. 860], Az el- 10 járásnak az a hátránya, hogy az N-tetrahidro-furfuril-etiléndiamin dehidratációja igen nehézkes, mivel a reakciót kvarc-csőben, 300—315 °C-on, cirkóniumdioxiddal aktivált aluminiumoxidon végzik. Ezt a folyamatot nagy méretekben nehéz megvalósítani. Az eljárás 15 további hátránya az alacsony, 30% körüli kitermelés. Találmányunk tárgya eljárás 1,2,3,4-tetrahidro-pirrolo[l,2-a]pirazin előállítására, amely kiindulási anyagként használható a fent említett, fiziológiailag hatásos vegyületek egyszerűbb és kényelmesebb előállításához. 20 Az l,2,3,4-tetrahidro-pirrolo[l,2-a]pirazin színtelen, amin-szagú folyadék, fp. : 100—101 °C/7 torr, n“= = 1,5530. A kapott vegyület szerkezetét a bázis és sóinak elemanalízisével, mag-mágneses-rezonancia (NMR), spektrumok és tömeg-spektrumok segítségével igazol- 25 tűk. A mag-mágneses-rezonancia-spektrumban 1,56 ppm-nél egy szingulett van, amely az NH-csoportban levő protonnak felel meg (8-skála, belső standard tetrametilszilán alapján), 2,86 és 3,63 ppm-nél két triple» látható, melyek a C3 és C4 szénatomokon levő négy 30 protonnak felelnek meg, 3,8 ppm-nél egy szingulett van, 175643
