175626. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiszta 3-metoxi-4-(4'aminobenzolszulfonamido)-1,2,5-tiadiazol előállítására
3 175626 4 zük az eddig javasoltaknál lényegesen alacsonyabb hőmérsékleten. E reakció során a 90%-os termelésnél nagyobb mennyiségben keletkezett nyerstermék már olyan tiszta, hogy egyszeri, például metanol—víz elegyből történő átkristályosítás után gyógyászati felhasználásra megfelelő tisztaságban nyerjük, azaz kromatográfiás vizsgálat során nem mutatkozik szennyeződés és teljesen fehér. A találmány tárgya eljárás tiszta 3-metoxi-4-(4'-amino-benzolszulfonamido)-1,2,5-tiadiazol 3-metoxi-4-klór-1,2,5-tiadiazol szulfanilamiddal, valamely alkálikus anyag jelenlétében, valamely oldószerben végzett reakciójával történő előállítására, és az jellemzi, hogy a reakcióban oldószerként dimetilszulfoxidot alkalmazunk, szobahőmérséklet és legfeljebb 95 C° közötti hőmérsékleten dolgozunk, valamely alkálihidroxid és/vagy -karbonát jelenlétében. A reakció során 1 mól 3-metoxi-4-klór-l,2,5-tiadiazolra számítva a szulfanilamidot 1,2—1,5 mólnyi feleslegben, az alkálihidroxidot és/vagy -karbonátot 1,5—3 mólnyi feleslegben alkalmazzuk, és a reakcióterméket savanyítással különítjük el. A munka során az vehető észre, hogy a reakció hőmérsékletének csökkenésével nemcsak a termék tisztasága, hanem a termelés is növekszik. Természetesen számításba kell venni, hogy a hőmérséklet csökkentése a reakcióidő növelését teszi szükségessé. Így például, ha a reakciót szobahőmérsékleten végezzük, a szükséges reakcióidő körülbelül 10 nap, a nyerstermék körülbelül 97%-os termeléssel képződik, és a tiszta anyag termelés körülbelül 88%. Abban az esetben, ha a reakcióhőmérséklet 70 C°, a szükséges reakcióidő körülbelül 48 óra, a nyerstermék valamivel több mint 90%-os termeléssel képződik, mely természetesen körülbelül 78—80%-os tiszta anyag termelésnek felel meg. Eljárás gazdaságossági szempontból általában a találmány szerinti hőmérsékleti értékek középső tartománya, tehát a 40 C° és 80 C° közötti hőmérsékleti tartomány az, mely különösen előnyös. Kis mennyiségű, néhány százalék nagyságrendben jelenlevő viz a reakció lefolyását nem zavarja, ezért nem szükséges, hogy az alkalmazott reagensek vízmentesek legyenek. Ugyanígy, a reakció folyamán nem szükséges a víz eltávolítása sem. Savkötőanyagokként nátrium- vagy káliumhidroxidot vagy nátrium- vagy káliumkarbonátot alkalmazunk. Ezek közül a káliumkarbonát különösen előnyös. A szulfanilamid és a káliumkarbonát alkalmazott menynyisége egy kicsit nagyobb, mint a 294 081 sz. osztrák szabadalmi leírásban ismertetett eljárásnál megadott értékek, de semmi esetre sem olyan nagyok, mint ahogy azt az 1 620 041 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett eljárásnál leírták. A viszonylag szűk optimális mólarány tartomány a következő : klórmetoxitiadiazol : szulfanilamid : káliumkarbonát 1: 1,2—1,5:1,5—3. Ezt az optimális mólarányt sem túllépni, sem csökkenteni nem kell. A találmány szerinti eljárás során keletkezett termék feldolgozása igen egyszerű és külön előnyt jelent, hogy a nem reagált klórmetoxitiadiazol vizgőzdesztillációval történő eltávolítása általában nemcsak hogy elhagyható, hanem egyenesen hátrányos is. A kívánt 3-metoxi-4-(4'-amino-benzolszulfonamido)-l,2,5-tiadiazolt pH=3 alatti értékre történő savanyítással kristályosltjuk és szűrjük. A termék további tisztítása oldószerekből, például etilacetátból, vizes alkoholból, vizes, például 75%-os izopropanolból, vagy vizes, például 50%-os metanolból átkristályosítással történik. Az átkristályosítás során adalékanyagként célszerű aktívszenet alkalmazni. Az így keletkezett tiszta termék színét 5%-os, 1 n nátriumhidroxidoldattal készített oldatban színstandarddal összehasonlítva vizsgáltuk, 10 cm rétegvastagság mellett. A színstandardot úgy állítottuk elő, hogy 0,05 ml 5%-os, 1%-os sósavval készített FeCI3.6H20 oldatot 1%-os sósavval 10 ml-re töltöttünk. Amennyiben a termék oldata a standarddal azonos vagy annál gyengébb színt mutat, a termék megfelel a színkövetelményeknek. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálathoz a 3-metoxi-4-(4'-amino-benzolszulfonamido)-l,2,5-tiadiazolt acetonban oldjuk. Szilikagél kész lemezekre (KG 60 MF) 20 (xg-ot viszünk fel. Futtatószerként 90: 8 : 0,5 : 0,5 arányú kloroform—metanol—jégecet—víz elegyet alkalmazunk. A kromatogram előhívását 1 n kénsavval készített 1%-os p-dimetilamino-benzaldehiddel történő bepermetezéssel végezzük. 1. példa 150,6 g 3-metoxi-4-klór-l,2,5-tiadiazolt (1 mól) szuszpendálunk 156,26 g (2 mól) dimetilszulfoxidban, majd 258,31 g szulfanilamidot (1,5 mól) és 414,63 g káliumkarbonátot (3 mól) adunk hozzá. A reakcióelegyet 48 órán át keverjük 70 C°-on. Ezután 600 ml vizet adunk hozzá, lehűtjük szobahőmérsékletűre, és tömény sósav hozzáadásával a pH-t 1,5 értékre állítjuk. A kiváló kristályos anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 271,1 g nyers 3-metoxi-4-(4'-amino-benzolszulfonamido)-l,2,5-tiadiazolt (az elméletileg számított 94,67%-a) nyerünk, melynek olvadáspontja 138— 146 C°. A terméket 50%-os vizes metanolból kristályosítjuk át, aktívszén hozzáadása közben. így 225,5 g tiszta terméket kapunk, mely 149—150 C°-on olvad. A termelés az elméletileg számított 78,75%-a. A tisztaanyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata csak egy foltot mutat, és a termék megfelel a színstandardnak. Ezzel szemben a 294 081 számú osztrák szabadalmi leírás 5. példájában leírt eljárás szerint előállított, tiszta termékként nyert 3-metoxi-4-(4'-amino-benzolszulfonamido)-l,2,5-tiadiazol vékonyrétegkromatogramján 7 mellékfolt mutatható ki. A termék színe erősebb mint a színstandardé, mely úgy készül, hogy 6,4 ml 5%-os, 1%-os sósavval készített FeCl3.6H20 oldatot 1%-os sósavval 10 ml-re töltünk. A termék elszíneződése a találmány szerinti eljárás során keletkezett termék elszíneződésének körülbelül 128-szorosa. 2. példa 150,6 g 3-metoxi-4-klór-l,2,5-tiadiazolt (1 mól) 390,65 g (5 mól) dimetilszulfoxidban szuszpendálunk, majd 258,31 g szulfanilamidot (1,5 mól) és 414,63 g káliumkarbonátot (3 mól) adunk hozzá. A reakcióelegyet 28—30 C°-on 10 napon át hagyjuk reagálni, majd az 1. példában leirt eljárás szerint feldolgozzuk, így 277,2 g nyers 3-metoxi-4-(4'-amino-benzolszul-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
