175613. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-[(1-piperidinil)-alkil]- aril- karboxamid-származékok előállítására
9 175613 10 III. táblázat lh általános képletű vegyületek Szabad bázis EDS0 mg/kg-ban Ar R" vagy alábbi savval alkotott só (szubkután) 2-amino-4-fluor-fanil-4—Cl— 2 HC1 0,70 IV. táblázat la általános képletű vegyületek Vegyületek képletszáma Szabad bázis vagy alábbi savval alkotott só ED#0 mg/kg-ban (szubkután) XXXII bázis 0,50 XXXIII bázis 0,63 XXXIV bázis 0,25 Az I általános képletű vegyületek továbbá hatásos pszichotróp hatóanyagok és önmagukban felhasználhatók olyan mentális rendellenességek kezelésére, mint a személyiségzavarok és a skizofrénia. Az I általános képletű vegyületek pszichotróp aktivitását az úgynevezett apomorfin-tesztben patkányokon tanulmányoztuk. Ez a teszt, illetve a tesztben kapott pozitív eredmények jelzik a központi idegrendszerre kifejtett depresszív hatást. A tesztet részletesen az alábbiakban ismertetjük, a kapott eredményeket pedig az V. táblázatban adjuk meg. Az V. táblázatban a vegyületek azonosítására az I—IV. táblázatokban használt sorszámokat alkalmazzuk. Az apomorfin-teszt patkányokon A kísérletekben 240 g ±10 g súlyú kifejlett hím Wistar-fajtájú patkányokat használunk. Egy éjszakán át tartó éheztetés után a kísérleti állatoknak szubkután 1 mg/100 g koncentrációjú vizes oldat formájában beadjuk a kísérleti vegyületet, majd az állatokat különkülön megfigyelőketrecekben helyezzük el. 30 perccel később intravénás injekció formájában 1,25 mg/testsúlykg dózisban apomorfin-hidrokloridot adunk be, majd 1 órán át figyeljük az állatokat az apomorfin által kiváltott következő jelenségek jelentkezésére vagy hiányára : körbeforgolódás és sztereotip rángás. Az V. táblázatban a legalacsonyabb hatásos dózist (röviden: LED), azaz azt a dózist adjuk meg, amelynél a kontrollállatokhoz képest statisztikailag szignifikáns tpértékben (ezt a Fischer-féle exakt valószínűségi teszttel állapítjuk meg) hatásosság mérhető. V. táblázat Az I általános képletű vegyületek anti-apomorfin ,u aktivitása patkányokon Vegyület sorszáma LED mg/kg-ban (szubkután) 2. 5 3. 0,31 4. 2,5 6. 2,5 Vegyület sorszáma LED mg/kg-ban (szubkután) 7. 2,5 8. 10 9. 0,63 11. 10 14. 0,63 16. 1,25 20. 5 21. 2,5 23. 2,5 24. 10 25. 5 27. 5 31. 5 32. 1,25 33. 5 34. 5 36. élO 37. 10 38. 10 40. 5 Kiváló antiemetikus és pszichotróp hatásukra tekintettel a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket legtöbbször gyógyászati felhasználás céljából különböző gyógyszerkészítményekké készítjük ki. Ezeknek a gyógyászati készítményeknek az előállítása céljából valamely I általános képletű vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét szabad bázis vagy savaddíciós só formájában alaposan összekeverjük gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy segédanyagokkal. A gyógyászati készítmények célszerűen egységdózisok, amelyek előnyösen felhasználhatók orális, rektális vagy parenterális beadásra. így például orális beadásra alkalmas folyékony készítmény (azaz például szuszpenzió, szirup, elixir vagy oldat) előállítása céljából a gyógyszergyártásban e célra szokásosan használt hordozóanyagok közül használhatunk például vizet, glikolokat, olajokat vagy alkoholokat, míg orális beadásra alkalmas szilárd készítmény (azaz például porok, tabletták, pilulák vagy kapszulák) előállítása céljából hordozó- és segédanyagként használhatunk például keményítőféléket, cukrokat, kaolint, csúsztatókat, kötőanyagokat és szétesést elősegítő anyagokat. Alkalmazásuk egyszerűségére tekintettel az orális beadásra alkalmas egységdózisok közül a legelőnyösebbek a tabletták és a kapszulák, amelyek előállításához természetesen szilárd hordozó- és/vagy segédanyagokat használunk. Parenterális beadás céljából hordozóanyagként rendszerint steril vizet használunk — legalábbis legnagyobb részt —, de a készítmény tartalmazhat más anyagokat, például oldódást elősegítő anyagokat is. Injektálható oldatok állíthatók elő például hordozóként fiziológiás sóoldatot, glükózoldatot vagy ezek elegyét használva. Injektálható szuszpenziók is előállíthatok megfelelő hordozó- és szuszpendálóanyagokkal. A megfelelő szabad bázisos formához képest mutatott megnövekedett vízoldhatóságukra tekintettel az I általános képletű vegyületek savaddíciós sói különösen alkalmasak vizes kompozíciók előállítására. Miként említettük, beadásuk egyszerűségére tekintettel különösen előnyösen alkalmazhatjuk a dózisegységeket. Dózisegység alatt olyan fizikailag szeparált 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
