175613. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-[(1-piperidinil)-alkil]- aril- karboxamid-származékok előállítására
11 175613 12 egységeket értünk, amelyek alkalmasak külön-külön beadásra, és amelyek olyan, előre meghatározott menynyiségű hatóanyagot tartalmaznak, hogy a konkrét esetben alkalmazott hordozó- és/vagy segédanyagok jelenlétében a kívánt gyógyászati hatás jelentkezzék. Ilyen dózisegység a tabletta (az egyszerű és a bevonatos tabletta is), kapszula, pilula, porcsomag, ostyázott készítmény, injektálható oldat vagy szuszpenzió, injektálható oldat, injektálható szuszpenzió, teás- vagy evőkanálnyi mennyiségben beadandó folyadék stb. Antiemetikus vagy pszichotróp hatás elérése céljából egy dózisegység rendszerint mintegy 1 mg és 200 mg, előnyösen mintegy 5 mg és 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. Az alábbiakban állatoknak és embereknek beadható, jellegzetes gyógyászati készítményekre adunk néhány példát. Orálisan beadható cseppek Az alábbi komponensekből 10 liter olyan, orálisan beadható folyadék állítható elő, amely milliliterenként hatóanyagként 5 mg N-{2-[4-(5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -il)-1 -piperidinil]-etil}-4-fluor-benzamidot tartalmaz. hatóanyag 50 g 2-hidroxi-propánsav 2,5 ml 4-hidroxi-benzoesav-metilészter 18 g 4-hidroxi-benzoesav-propiIészter 2 g lázkeltőktől mentes víz 10 literhez szükséges mennyiség Mintegy 5 liter forró, lázkeltőktől mentes vízben feloldjuk a 4-hidroxi-benzoesav-metilésztert és -propilésztert, majd a kapott oldatot közel 50 °C-ra hűtjük és ezután keverés közben először a 2-hidroxi-propánsavat, majd a hatóanyagot beadagoljuk. A kapott oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük, a kívánt térfogatot lázkeltőktől mentes vízzel beállítjuk, majd a végső oldatot szűréssel sterilizáljuk (lásd az amerikai egyesült államokbeli Gyógyszerkönyv XVII. kötetének 811. oldalán) és steril tartályokba töltjük. Injektálható oldat Az előzőekben ismertetett orálisan beadható oldat felhasználható injektálható oldatként. Kapszula 10 000 darab, kemény zselatinkapszulát készíthetünk az alábbi komponensekből. Mindegyik kapszula hatóanyagként 20 mg N-{2-[4-(5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-1 -il)-1 -piperidinil]-etil}-4-fluor-benzamidot tartalmaz. hatóanyag 200 g Iaktóz 1000 g keményítő 300 g talkum 300 g kalcium-sztearát 10 g Először elkészítjük a komponensek homogén keverékét, majd a keveréket kétrészes, kemény zselatinból készült kapszulákba töltjük. Tabletta 5000 sajtolt tablettát — mindegyik hatóanyagként 25 mg N-{2-[4-(5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimida- 5 zol-1 -il)-1 -piperid i nil]-etil}-4-fluor-benzamidot tartalmaz — készíthetünk az alábbi komponensekből, hatóanyag 125 g keményítő 150 g dibázikus hidratált kalcium-foszfát 650 g 10 kalcium-sztearát 35 g A finoman elporított komponenseket alaposan összekeverjük, majd 10%-os keményítőpasztával granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk, majd tablettákká sajtoljuk. 15 Orálisan beadható szuszpenzió Az alábbi komponensekből 5 liter mennyiségben olyan szuszpenzió készíthető, amely teáskanalanként 20 (5 ml) hatóanyagként 15 mg N-{2-[4-(5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -il)-1 -piperidinil]-etil }-4-fluor-benzamidot tartalmaz. Komponens Mennyiség g-ban Ï5.0 300,0 0,5 22,5 7.5 1.5 0,15 52.0 0,1 50.0 5,0 7.5 5 literhez szükséges mennyiség 40 Először a 4-hidroxi-benzoesav-metilésztert és a 4- -hidroxi-benzoesav-propilésztert feloldjuk a propilénglikolban, majd az így kapott oldathoz hozzáadjuk a nátrium-ciklamát, a szacharin-nátriumsó és a szacharóz vizes oldatát, amely utóbbi oldat elkészítéséhez az ösz- 45 szesen felhasznált víz felét használjuk. Ugyanakkor bentonitot forró (mintegy 85 °C-os) vízben szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 60 percen át keverjük. A kapott bentonit-oldatot hozzáadjuk az előzőleg kapott oldathoz. A dioktil-nátriumszulfoszukcinátot feloldjuk bizo- 50 nyos mennyiségű vízben, majd az így kapott oldatban a hatóanyagot szuszpendáljuk. Az előzetesen minimális mennyiségű vízzel lotion-kozisztenciájúra hígított Antifoam A. F. emulziót ezután a hatóanyag szuszpenziójához hozzáadjuk, majd a kapott szuszpenziót alaposan 55 összekeverjük. A hatóanyag így kapott szuszpenzióját ezután hozzáadjuk az előzetesen elkészített elegyhez, majd alapos keverést végzünk. A szuszpenzióhoz ezután hozzáadjuk a kis mennyiségű vízben feloldott FO C Yellow-5 adalékanyagot, majd a narancsízt, ezt követő- 60 en vízzel a kívánt térfogatot beállítjuk és keverést végzünk mindaddig, míg homogén keveréket kapunk. A keveréket ezután átbocsátjuk egy kolloidmalmon, majd alkalmas tartályokba töltjük. A találmányt az alábbi nem-korlátozó jellegű kiviteli 65 példákkal kívánjuk megvilágítani. 25 hatóanyag szacharóz dioktil-nátrium-szulfoszukcinát bentonit 4-hidroxi-benzoesav-metilészter 30 4-hidroxi-benzoesav-propilészter Antifoam A. F. emulzió propilénglikol FD C Yellow-5 nátrium-ciklamát 35 szacharin-nátriumsó narancsíz szűrt tisztított víz 6
