175613. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-[(1-piperidinil)-alkil]- aril- karboxamid-származékok előállítására
7 175613 8 tek könnyen előállíthatok ismert eljárásokkal, például 1-(fenil-metil)-4-piperidinamin és valamely XXV általános képletű 2-halogén-nitrobenzoI-származék kondenzálása, majd az így kapott XXVI általános képletü vegyidet nitrocsoportjának katalitikus hidrogénezéssel végzett redukálása útján (lásd az L reakcióvázlatot). A katalitikus hidrogénezéshez katalizátorként például Raney-nikkelt használhatunk. A találmány szerinti eljárásban használt kiindulási anyagok előállítására fent ismertetett módszerek mindegyikében az alkalmazott kiindulási anyagok ismertek és a preparatív szerves kémiában jól ismert módszerekkel állíthatók elő. Szakember számára érthető, hogy azoknak az I általános képletű vegyületeknek a molekulájában, amelyekben a XXVII általános képletű csoport XXXI általános képletű csoportot jelent és emellett R5 metilcsoportot jelent, két aszimmetrikus szénatom van, és következésképpen ezek a vegyületek különböző sztereokémiái és optikai izomerek formájában fordulnak elő. A metil- és a hidroxilcsoportnak a piperidingyűrü síkjához viszonyított relatív helyzetétől függően az említett vegyületek cisz- vagy transz-konfigurációjűak lehetnek és ezek a formák mindegyike továbbá két eltérő optikai izomert foglal magába. Ezeknek a vegyületeknek a sztereokémiái és optikai izomerjeit — amelyeket természetesen a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintünk — a szerves kémiában jártas szakember számára jól ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így a cisz- és transz-izomereket és az ezen izomerek előállításához használható kiindulási anyagok izomerjeit előállíthatjuk külön-külön fizikai módszerekkel, például szelektív kristályosítással. Ha a pontos sztereokémiái konfigurációra nem utalunk, akkor a továbbiakban az először izolálható formát A-formának és a visszamaradó formát B-formának fogjuk nevezni. Tekintettel arra, hogy ezek a vegyületek bázikus jellegűek, optikailag aktív savak használhatók a racém cisz- és transz-izomerek rezolválására. Az 1 általános képletű vegyületek továbbá gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóikká alakíthatók egy alkalmas savval, például egy szervetlen savval (azaz például egy halogénhidrogénnel, így hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal vagy pedig kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval) vagy egy szerves savval (azaz például ecetsavval, propionsavval, 2-hidroxi-ecetsawal, 2-hidroxi-propionsavval, 2-oxo-propionsavval, propándikarbonsawal, butándikarbonsavval, (Z)-2-buténdikarbonsavval, (E)-2-buténdikarbonsavval, 2-hidroxi-butándikarbonsavval, 2,3-dihidroxi-butándikarbonsavval, 2-hidroxi-l,2,3-propántrikarbonsavval, benzoesavval, 3-fenil-2-propénkarbonsavval, a-hidroxi-fenilecetsawal, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, 4-metil-benzolszulfonsavval, ciklohexánszulfaminsavval, 2-hidroxi-benzoesavval vagy 4- -amino-2-hidroxi-benzoesawal) végzett kezelés útján. Alternatív módon egy ilyen savaddíciós sóból a szabad bázis egy alkáliával végzett kezelés útján felszabadítható. Az I általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik erős antiemetikus hatásúak, ami úgy jelentkezik, hogy megszüntetik kutyáknál az apomorfinnal kiváltott hányást [a kísérleti módszert lásd: Janssen, P. A. J. és Niemegeers, C. J. E. Arzneim. Forsch., 9, 765—767 (1959) jelzésű szakcikkében]. Az alábbi táblázatokban felsorolt vegyületeket szubkután, különböző dózisokban adtuk be kopóknak, majd 1 órával később mindegyik állatnak 0,31 mg/testsúlykg dózisban szubkután apomorfint is beadtunk. A táblázatokban számos I általános képletű vegyület ED50 értékét adjuk meg. Az ED50 érték jelen esetben az a dózis, amely a kísérleti állatok 50%-át megvédi a hányástól. I. táblázat If általános képletű vegyületek Ar R1 Szabad bázis vagy alábbi savval alkotott só ED(0 mg/kg-ban (szubkután) fenil-H— bázis 0,10 4-fluor-feniIH— HC1 0,06 2-klór-fenil H— HC1 0,06 2-bróm-fenil-H— HC1 0,25 4-metoxi-fenil-H— bázis 0,50 2-metil-fenil-H— HC1 0,10 2-amino-4-fluor-fenil-H— hci.h2o 0,004 4-fluor-fenil-4—F— HC1 0,015 2-klór-4-fluor-fenil-4—F— HC1 0,002 2-nitro-4-fluor-feniI-4—F— HCI 0,03 2-hidroxi-fenil-4—F— HC1 0,20 2-nitro-fenil-4—F— HCI 0,12 2-tienil-H— bázis 0,45 2-klór-fenil-4—F— HCI 0,004 3-klór-fenil-H— HCI ëO.63 2-fluor-fenil-H— HCI 0,25 4-kIór-fenil-H— bázis 0,80 2-klór-nitro-fenil-H— bázis a 0,63 2-nitro-4-fluor-fenil-H— bázis 0,25 2-amino-4-fluor-fenil-4—F— hci.h2o 0,002 2-klór-4-fluor-fenil-H— HCI 0,015 2-furil-4—F— HCI 0,63 2-amino-fenil-4—F— bázis 0,008 N-metil-pirrol-2-iI-2-metoxikarbonil-4—F— HCI 0,25-amino-4-fluor-fenil-4—F— bázis 0,07 II. táblázat lg általános képletű vegyületek Ar R8 Szabad bázis vagy alábbi savval alkotott só ed69 mg/kg-ban (szubkután) fenil-H— bázis 0,20 2-fluor-fenil-H— bázis 0,50 4-fluor-fenil-H— bázis 0,12 2-metil-fenil-H— bázis 0,25 2-nitro-4-fluor-fenil-H— bázis 0,50 4-fluor-fenil-5—Cl— bázis 0,08 2-klór-4-fluor-fenil-5—Cl— bázis 0,03 2-amino-4-fluor-fenil-H— bázis 0,03 2-klór-feníl-H— bázis 1,5 2-amino-fenil-5—Cl— bázis 0,45 2-amino-fenil-H— bázis 2-metoxikarbonil(2 H20) 0,10 amino-4-fluor-fenil-2-metoxikarbonil-H— bázis 0,04 amino-4-fluor-fenil-5—Cl— bázis 0,06 2-nitro-4-fluor-fenil-5—Cl— Ha 0,25 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
