175613. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-[(1-piperidinil)-alkil]- aril- karboxamid-származékok előállítására
5 175613 6 hidroxilcsoportját önmagában ismert módszerek valamelyikével reakcióképes észtercsoporttá alakítjuk (lásd az E reakcióvázlatot). A IV általános képletű vegyületeken belül a halogenid- származékoa előállítására az utóbb emített lépésben szokásosan használt halogénezőszereket, például szénsav-dikloridot, szulfinilkloridot, szulfuril-kloridot, foszfor-pentakloridot, foszfor-pentabromidot vagy foszfor-oxi-kloridot használhatunk. Ha IV általános képletű vegyületként egy jodid-származékot kívánunk használni, akkor ezt előnyösen egy megfelelő klorid- vagy bromidszármazékból állítjuk elő a halogénatom jódatomra való lecserélése útján. A IV általános képletű vegyületek közül a metánszulfonát-származékokat és a 4-metil-benzolszulfonát-származékokat valamely XI általános képletű hidroxilvegyület és egy alkalmas szulfonil-halogenidszármazék, például metánszulfonil-klorid vagy 4-metil-benzolszulfonil-klorid reagáltatása útján állítjuk elő. A IV általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó IV-a általános képletű halogenid-származékok alternatív módon előállíthatok egyetlen lépésben is valamely V általános képletű aroil-halogenid-származék és valamely XII általános képletű halogén-alkánaminszármazék egy alkalmas oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban vagy N,N-dimetil-acetamidban előnyösen egy alkalmas bázis, például N,N-dietil-etánamin jelenlétében végzett reagáltatása útján (lásd az F reakcióvázlatot). Ha ezt a reagáltatást bázikus közegben R helyén hidrogénatomot hordozó és 2 n-értékű XII általános képletű vegyülettel végezzük, akkor a megfelelő II általános képletű aroil-aziridin-származék is előállítható. A VI általános képletű kiindulási vegyületek az alábbi módon állíthatók elő. Valamely XIII általános képletű N-(halogén-alkil)-karbaminsav-(l—5 szénatomos) alkilésztert valamely III általános képletű piperidin-származékkal reagál tatunk a szokásos N-alkilezési módszerek valamelyikével, azaz például a reaktánsok együttes hevítésével valamilyen alkalmas közömbös szerves oldószerben, például egy rövidszénláncú alkanolban (azaz például metanolban vagy etanolban), amikoris egy XIV általános képletű karbamid-származékot kapunk. Ezután az utóbbi vegyületet savas vagy bázikus hidrolízisnek vetjük alá, amikoris dekarboxileződés megy végbe, és egy VI általános képletű vegyület képződik (lásd a G reakcióvázlatot). A bázikus hidrolízis végrehajtására előnyösen alkalmazhatunk fémtartalmú bázisokat, például nátrium- vagy kálium-hidroxidot. A savas hidrolízis foganatosításához alkalmazható savak közé tartozik például az erős ásványi savak közül a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav vagy a foszforsav. Ha a VI általános képletű kiindulási vegyületben a XXVII általános képletű csoport egy XXIXa általános képletű csoportot jelent, akkor a G reakcióvázlat első reakciójában egy XIII általános képletű vegyület helyett egy megfelelő fenilmetil-karbamátot használunk, amikoris az utólagos dekarboxilezést katalitikus hidrogénezés útján, egy alkalmas katalizátort, például szénhordozós palládiumot használva végezhetjük. A VI általános képletű vegyületek ismereteink szerint újak. A VII általános képletű kiindulási vegyületek egyszerűen előállíthatók egy XV általános képletű N-(2-nitrofenil)—4-pipjeridina.min és egy II általános képletű aziridin-származék vagy IV általános képletű reakcióképes észterszármazék reagáltatása, majd a képződött XVI általános képletű nitrovegyület nitrocsoportjának a korábbiakban már említett módon aminocsoporttá való redukálása útján (lásd a H reakcióvázlatot). A III általános képletű vegyületek szűkebb csoportjait alkotó Illa, Illb és lile általános képletű vegyületek, valamint az előállításukra szolgáló eljárások ismertek a 3 238 216 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, a 3 161 645 számú amerikai egyesült államokbeli és 830 403 számú belga szabadalmi leírásokból, illetve a 3 518 276 és 3 575 990 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból. A III általános képletű vegyületek szűkebb csoportjait alkotó Ilid és lile általános képletű vegyületek általában előállíthatók valamely XVII általános képletű N-(2-amino-fenil)-4-piperidinaminból kiindulva. A Ilid általános képletű vegyületek tehát egyszerűen előállíthatók valamely XVII általános képletű vegyületnek egy alkalmas ciklizálószerrel, például szén-diszulfiddal végzett ciklizálása, majd a kapott XVIII általános képletű vegyület (2—6 szénatomos) alkoxikarbonilcsoportjának bázikus hidrolízissel végzett lehasítása útján (lásd az I reakcióvázlatot). A lile általános képletű vegyületek előállíthatók valamely XVIII általános képletű vegyületnek az le általános képletű vegyületnek Id általános képletű vegyületekből kiinduló előállítására korábban ismertetett S-alkilezési módszerek valamelyikével végzett alkilezése, majd a kapott XIX általános képletű vegyület (2—6 szénatomos) alkoxikarbonilcsoportjának bázikus hidrolízissel végzett lehasítása útján (lásd a J reakcióvázlatot). A XVII általános képletű N-(2-amino-fenil)-4-piperidinaminok — amelyek közül számos vegyület ismert — a 3 910 930 számú amerikai egyesült államokbeli és a 830 403 számú belga szabadalmi leírásokban ismertetett módszerekkel állíthatók elő. A III általános képletű kiindulási vegyületek szűkebb csoportját alkotó IHf általános képletű vegyületek az alábbi módon állíthatók elő. Valamely XX általános képletű N-(2-amino-fenil)-l-(fenil-metil)-4-piperidinamint egy alkalmas, önmagában ismert ciklizálószer, például ciánamid felhasználásával egy megfelelő XXI általános képletű 2-amino-l-[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-1 H-benzimidazol-származékká cik- Iizálunk, majd az utóbbi vegyületet egy megfelelő 1—5 szénatomos alkánsavból leszármaztatható acilezőszerrel, például egy megfelelő halogeniddel vagy anhidriddel acilezzük, a kapott XXII általános képletű vegyület fenil-metilcsoportját pedig katalitikus hidrogénezéssel egy alkalmas katalizátort, például szénhordozós palládiumot használva lehasítjuk, amikoris egy Illf általános képletű vegyületet kapunk (lásd a K. reakcióvázlatot). A XXI általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely XX általános képletű vegyületet a 2-benzimidazol-karbamát-származékok 1,2-benzoI- diaminokból kiinduló előállítására ismert ciklizálószerrel, azaz például valamely XXIII általános képletű iminometoximetil-karbaminsav-(l—5 szénatomos) alkilészterrel ciklizálunk, majd a kapott XXIV általános képletű {l,3-dihidro-l-[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-2H-benzimidazol-2-ilidén}-karbaminsav-(l—5 szénatomos) alkilésztert savas hidrolízis útján dekarboxilezzük (lásd ugyancsak a K reakcióvázlatot). A K reakcióvázlat szerinti folyamatban kiindulási vegyületekként használt XX általános képletű vegyüle-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
