175613. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-[(1-piperidinil)-alkil]- aril- karboxamid-származékok előállítására
3 175613 4 kiváló antiemetikus és pszichotróp hatásúak, így gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. A helyettesítők fenti felsorolásánál említett „halogénatom” kifejezés alatt 127-nél kisebb atomsúlyú halogénatomokat, azaz a fluor-, klór-, bróm- és a jódatomot értjük. Az ugyancsak fent említett „alkilcsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat, például a metil-, etil-, propil-, 1-metiletil-, butilés a pentilcsoportot értjük. Az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó la általános képletű vegyületek — ahol Ar és a XXVII általános képletű csoport jelentése az I általános képletnél megadott, R hidrogénatomot jelent és n értéke 2 — a találmány értelmében úgy állíthatók elő, hogy valamely II általános képletű 1-aroil-aziridin-származékot — ahol Ar jelentése az I általános képletnél megadott — valamely III általános képletű piperidin-származékkal — ahol a XXVII általános képletű csoport jelentése az I általános képletnél megadott — reagáltatunk (lásd az a) reakcióvázlatot). A fenti reagáltatást előnyösen valamilyen, a reakcióval szemben közömbös szerves oldószerben, például egy rövidszénláncú alkanolban (azaz például metanolban, etanolban, propanolban vagy butanolban), egy aromás szénhidrogénben (azaz például benzolban, metil-benzolban vagy dimetil-benzolban), egy ketonban (azaz például 4-metil-2-pentanonban), egy éterben (azaz például 1,4-dioxánban vagy l,l'-oxi-bisz-etánban), N,N-dimetil-formamidban vagy nitro-benzolban vagy ezek valamilyen elegyében hajtjuk végre. A reakciósebesség növelése céljából célszerűen megemelt hőmérsékleteket alkalmazunk, és előnyösen úgy járunk el, hogy a reagáltatást a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. A reagáltatás eredményeképpen képződött terméket a reakcióelegyből önmagában ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk tovább (ez érvényes a továbbiakban ismertetett reagál tatásokra is). Az I általános képletű vegyületek (beleértve azon származékokat is, amelyek esetében R 1—5 szénatomos alkilcsoportot jelent és n értéke 3) előállíthatok a találmány értelmében úgy, hogy valamely IV általános képletű reakcióképes észterszármazékot — ahol X jelentése alkoholos hidroxilcsoportból leszármaztatható reakcióképes észtercsoport, előnyösen halogénatom vagy metánszulfonil- vagy 4-metil-benzolszulfonilcsoport — valamely III általános képletű piperidin-származékkal — ahol a XXVII általános képletű csoport jelentése az I általános képletnél megadott — reagáltatunk (lásd a b) reakcióvázlatot). A fenti reagáltatást előnyösen valamilyen alkalmas szerves oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban, 4-metil-2-pentanonban, 2- -propanolban, metanolban, etanolban vagy 2-propanonban hajtjuk végre. A reakció során felszabaduló sav megkötésére a reakcióelegyhez célszerűen valamilyen alkalmas bázist, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot adunk. A reakciósebesség növelése céljából célszerűen megemelt hőmérsékleteket alkalmazunk és előnyösen úgy járunk el, hogy a reagáltatást a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. Az I általános képletű vegyületek a találmány értelmében úgy is előállíthatók, hogy egy aril-halogenidből és egy aminból kiinduló, amidok előállítására ismert módszerek valamelyikének értelmében valamely V általános képletű aroil-halogenid-származékot — ahol Ar jelentése az I általános képletnél megadott — valamely VI általános képletű aminvegyülettel — ahol a XXVII általános képletű csoport, R és n jelentése az I általános képletnél megadott — reagáltatunk (lásd a c) reakcióvázlatot). A fenti reagáltatást például úgy végezzük, hogy a két reaktánst valamilyen alkalmas közömbös szerves oldószerben, például egy rövidszénláncú alkanolban (azaz például metanolban, etanolban, propanolban vagy butanolban), egy aromás szénhidrogénben (azaz például benzolban, metil-benzolban vagy dimetil-benzolban), egy ketonban azaz például 4-metil-2-pentanonban), egy éterben (azaz például 1,4-dioxánban vagy l,F-oxi-bisz-etánban), N,N-dimetil-formamidban vagy nitro-benzolban vagy ezek elegyében visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. Az utóbbi hőmérsékleten végzett forralást a reagáltatás végrehajtása szempontjából, illetve a reakciósebesség növelése céljából előnyösnek tartjuk. Az I általános képletű vegyületek közül az Ar helyén egy vagy több további helyettesítővel szubsztituált amino-'enilcsoportot hordozó vegyületeket a találmány értelmében úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő nitro-szubsz átuált analógot nitrocsoport aminocsoporttá való redi kálására ismert módszerek valamelyikének vetünk a á, azaz például katalitikus hidrogénezést végzünk k italizátorként Raney-nikkelt, szénhordozós palládium Latalizátort vagy platina-dioxid katalizátort használva vagy a nitro-szubsztituált analógot vas és ammór ium-klorid vagy cink és ecetsav elegyével kezeljük. Az I általános képletű vegyületek közül az Ar helyén 2—6 s: énatomos alkilkarbonilamino- vagy 2—6 szénatomos alkilkarboniloxicsoporttal szubsztituált fenilcsopori at hordozó vegyületek a találmány értelmében úgy is előállíthatók, hogy valamely megfelelő aminovagy h droxi-szubsztituált analógot acilezünk egy megfelelő í cilezőszerrel, például egy megfelelő 2—6 szénatomos alkánsavból leszármaztatható halogeniddel vagy ai hidriddel. Az acilezési reakciót könnyen végrehajtjuk például vizes közegben egy megfelelő alkánsavanh dridet használva. A fe ni reakciókban említett kiindulási anyagok az alábbiakban ismertetett módon állíthatók elő. A II általános képletű aroil-aziridin-származékok — amelyek közül számos vegyület ismert — könnyen előállíthatók a szakirodalomból ismert módszerek valamelyiké vei, például valamely V általános képletű aroil-haloge úd-származékot a VIII képletű aziridinnel reagáltad egy savmegkötőszer jelenlétében. A reakciót alkalmas oldószerrendszerben, így például víz és triklórmetán elegyében hajtjuk végre (lásd a D reakcióvázlatot). A IV általános képletű vegyületek — amelyek közül néhány szintén ismert már a szakirodalomból — egyszerűen előállíthatók például úgy, hogy egy IX általános képletű amino-alkoholt egy V általános képletű aroil-halogenid-származékkal vagy egy X általános képletű arilkarbonsav-(l—5 szénatomos) alkilészterrel önmagában ismert módon N-aroilezünk, majd egy így kapott XI általános képletű hidroxilvegyület alkil-oldalláncának 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
