175594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás inhalálásra alkalmas labdaccsá formulázott gyógyszerkészítmények előállítására
11 175594 12 ánál nagyobb mennyiség marad fenn a 63 mikron nyílásméretű szitán. A végtermékként nyert laza labdacsok nedvességtartalma 8,5—10,5 súlyszázalék közötti. Hangsúlyoznunk kell, hogy a por kezdeti nedvességtartalmának beállítását követően, az egyes műveleteket meghatározott nedvességtartalmú térben végezzük. Ily módon a por nedvességtartalma nem változhat számottevően. A fenti eljárással előállított labdacsok közel gömbalakúak, és mikroszkóp alatt vizsgálva laza szerkezetet és bolyhos felületet mutatnak. Legfeljebb 90 mg, előnyösen 40 vagy 60 mg súlyú laza labdacsokat tartalmazó anyagot töltünk be egy zselatin kapszulába, melynek domborulati-részén két 0,8 mm átmérőjű lyuk van. A kapszulát az 1 122 284 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett készülékben helyezzük el. A készülék leírását és főbb méreteit a fentiekben közöltük. A készüléken 60 liter/perc áramlási sebességű levegőt szívtunk keresztül. Azt találtuk, hogy a kapszula tartalma csaknem teljesen diszpergálódott a légáramban, majd az inhalálásra alkalmas méretű igen finom részecskefelhővé aprózódott szét. összehasonlításul olyan méretű részecskékkel végeztünk el kísérletet, amilyen méretű finom porból készítettük a találmány szerinti labdacsokat. Az azonos körülmények között végzett kísérlet azt mutatta, hogy csak viszonylag kis menynyiségű por diszpergálódott a kapszulából és a diszpergálódott anyagmennyiség kísérletről-kísérletre szabálytalanul változott. Hasonló módon állíthatunk elő, a példában ismertetett eljárással, laza labdacsokat l,3-bisz(2- -karboxi-kromon-7-il-oxi)-propan-2-ol dinátrium sójából (6% víz) izoprenalin-szulfátból és tetraciklinből kiindulva. 2. példa Kemény zselatin kapszulákat 50 mg, az 1. példa szerint előállított laza labdacsokkal, illetve finoman porított nátrium-kromoglikáttal töltünk meg. A megtöltött kapszulákat az 1 122 284 sz. nagybrittanniai szabadalmi leírás szerinti por-inszufflátor kapszula tartójába helyezünk. A berendezés 2,03 mm átmérőjű húzó dróttengellyel rendelkezik, amely egy 13 mm hosszú, a háznak a tengely szabad vége felőli részén 2,08 mm belső átmérőjű kemény poliamid csőbe van csapágyazva, a másik végének átmérője 2,44 cm. A kapszula saját tengelye körül 1800 fordulat/perc sebességgel forog, levegőáram hatására, melynek áramlási sebessége 60 1/perc. A készüléket a kereskedelemben „Spinhaler” védjeggyel forgalmazzák. Az inszufflátor egy olyan berendezésben van elhelyezve, amely levegőt szívat át rajta 2,5 másodpercig, az áramlási sebesség nem haladja meg a 60 1/perc-et és legalább 2 másodpercig 60 1/perc. Az inszufflátorba helyezett kapszulát a leírt módon négy szívásnak vetjük alá, majd a kapszulában maradó anyag súlyát meghatározzuk. A fenti eljárást 20-szor ismételjük meg, és a kapott eredményeket átlagoljuk. Az átlagolt eredmények az a) finoman porított nátrium-kromoglikátot és b) laza labdacs formában levő nátrium-kromoglikátot tartalmazó kapszulák esetében a következő : Finoman porított Laza labdacs fornátrium-kromoglikát májában levő nátrium-kromoglikát 58,6% (17) 97,93% (0) 57,1% (15) 98,9 % (0) A zárójelben feltüntetett számok azt a kapszulamennyiséget jelentik, amelyek tartalmából 75%nál kevesebb ürült ki. 3. példa Legalább 98%-ban 10 mikronnál kisebb szemcseméretű, 1—3 mikron középátmérőjű, finoman porított acetil-cisztein nedvességtartalmát a kívánt értékre állítjuk be, úgy, hogy a port tálcán nedves légkörben, 18—24 °C-on szétterítjük. A kívánt nedvességtartalom elérése után a kezelt port egy Russel vibrátorba helyezett rozsdamentes acél szitakeretre öntjük. A vibrációs szita 1000 ciklus/másodperc frekvenciával működik. A port rozsdamentes acél spatula segítségével a szita nyílásain átnyomjuk. A szita elhagyása után az anyagot — mely főként 150 mikron átmérőjű részecskéket tartalmaz — közvetlenül a formázó dobba tápláljuk be. A formázó dob vízszintes tengely körül forog. Az említett dob átmérője 0,3 m, hosszúsága 0,37 m. Egyik vége zárt, másik végéhez egy 0,18 m hosszú, csonkakúp alakú nyílás csatlakozik. Ez a nyílás szolgál az anyag betáplálására és ürítésére. A dob belseje fényesre van polírozva. A szitáról lekerülő anyagból 2 kilogrammot táplálunk be a dobba, melyet 15 percig, 0,38 m/ sec ± 0,025 m/sec kerületi sebességgel forgatunk. A forgatás befejezése után olyan laza labdacsokat kapunk, amelyek fő átmérője 135 mikron és a terméknek 10%-nál kevesebb része marad fenn a 63 mikron nyílásméretű szitán. A por kezdeti nedvességtartalmának beállítása utáni műveleteket meghatározott nedvességtartalmú térben végezzük. Az eljáráshoz alkalmazott víz steril. A laza labdacsok közel gömbalakúak és mikroszkóppal vizsgálva látható nyitott, laza szerkezetük és bolyhos felületük. A fenti laza labdacsokból 200 mg-nyi menynyiséget töltünk zselatinkapszulába. 4. példa Finoman porított neomicin-szulfátot használunk, amelynek legalább 98%-ban 10 mikronnál kisebb részecskeméretü részecskéi vannak, és középátmérőjük 1—3 mikron. A kívánt nedves5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
