175594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás inhalálásra alkalmas labdaccsá formulázott gyógyszerkészítmények előállítására
3 175594 4 betöltés közben, automatikus töltőberendezések használata mellett, továbbá a szállítás és a raktározás körülményei között. Az inszufflátor-készülékben levő tartóban a gömböcskék képesek fluidizálódni, mikor azok finom eloszlatása a cél, és eközben is sértetlenek maradnak, mégis gyógyászatilag hatásos méretű részecskékre hullanak szét a tartóból kikerülve. A találmány szerinti eljárással előállított laza labdacsokká formulázott készítmények számos poralakú gyógyszerből készülhetnek. Ezek lehetnek amorf, vagy kristályos formában és lehetnek aprított, például őrölt állapotban. Szükség esetén osztályozzák, illetve szitálják őket (például légvibrációs szitával), hogy megfelelő méretű részecskéket állítsanak elő. A megfelelő méretű részecskék a vegyület direkt kristályosításával is előállíthatok. Célszerűen az inhalálással bevitt gyógyszer olyan méretű részecskéket tartalmaz, amelyeknek több mint 95 súlyszázaléka 10 mikronnál kisebb, vagyis 0,01—10 mikron közötti, előnyösen 1—4 mikron közötti átmérőjű, a találmány szerinti eljárással laza labdaccsá történő formulázása előtt. Előnyös, ha az egyes gyógyszer-részecskék önmaguktól agglomerálódnak mint ahogyan ez a higroszkópos anyagoknál is tapasztalható. Az alábbiakban felsorolunk néhány megfelelő gyógyszert, melyek allergikus légúti megbetegedések belégzéssel (inhalálással) történő kezelésére alkalmasak. Ilyen vegyületek az l,3-bisz(2-karboxi-kromon-5-il-oxi)-pronán-2-ol és az l,3-bisz(2-karboxi-kromon-7-il-oxi)-propán-2-ol és győgyászatilag alkalmazható sóik, valamint a szimpatomimetikus aminok (pl. izoprenalin, efedrin vagy izoetarin, illetve ezek sói), antibiotikumok (pl. tetraciklin), szteroidok, enzimek, vitaminok és antihisztaminok. Kívánt esetben gyógyszerek keveréke is alkalmazható, így például l,3-bisz(2- -karboxi-kromon-5-il-oxi)-propán-2-ol-dinátriumsó (triviális neve dinátrim-kromoglikát vagy kromolin-nátrium) és izoprenalin keveréke használható. A találmány szerinti eljárással előállított labdacsok egyéb adalékot is tartalmazhatnak, például hígítókat, színező-, ízesítő anyagokat. Amennyiben a gyógyszer önmagától nem agglomerálódik, például nem higroszkópos, előnyös lehet, ha kevés kötőanyagot is keverünk a laza labdacsokba. Alkalmas például kötőanyagként az arab mézga, a tragant mézga, a cellulóz-származékok, mint a karboximetilcellulóz éterei és sói, a dextránok és cukor oldatok. Amennyiben a gyógyszer nem könnyen nedvesíthető, célszerűen kismennyiségű felületaktív anyagot keverünk a laza labdacsokba és/vagy oldószert használunk a labdacsok előállításához. A kötőanyag, felületaktív anyag vagy oldószer alkalmazását azonban lehetőleg elkerüljük a labdacsok készítésénél. Ha a gyógyszer higroszkópos, csekély mennyiségű, gőzfázisú vizet adagolhatunk hozzá — amennyiben az egyáltalán szükséges — és ez rendszerint kötőanyagként elegendő. Az anyag nedvességtartalmát az egyes vegyületek fizikai tulajdonságainak megfelelően állíthatjuk be. Például a dinátrium-kromoglikát esetében a nedvességtartalmat úgy állítjuk be, hogy a víztartalom célszerűen a laza labdacsok 15 súlyszázaléknál kevesebb, előnyösen 8—11 súlyszázalék legyen. A laza labdacsok méretét a fentiekben megadott határok között változtathatjuk, a diszpergáló készülék típusának megfelelően. Egy adott készülék esetében meghatározható a laza labdacsok optimális fluidizációjához tartozó optimális méret. Ezt például a következő egyszerű kísérlettel lehet meghatározni: azon a készüléken, amelyet amúgyis használni szándékozunk, megvizsgáljuk a viszonylag szilárd gömböcskék fluidizációját. Azt is megállapítottuk, hogy a laza labdacsok optimális eloszlása függ annak a tartónak a nyílás-méretétől, amelyen keresztül a labdacsokat kibocsájtjuk. Célszerűen a labdacsok mérete a nyílás átmérőjének 1/20—1/50-ed része. A nyílás átmérője általában 500—2000 — illetve 700—1500 mikron. A laza labdacsok belső összetartóereje befolyásolhatja a gömböcskék kívánt méretét. A nagyobb labdacsok belső összetartóerejének ugyanis általában nagyobbnak kell lenni, mivel csak így maradhatnak sértetlenek a fluidizációnál fellépő erőkkel szemben. Ily módon lehetséges az, hogy a fluidizálandó gömböcskék optimális méretéhez (melyet a belső összetartóerőtől eltérő kritériumok alapján határoztunk meg) — olyan belső összetartóerő tartozna, melynek következtében a labdacsok nem esnének szét a tartó elhagyása után. Ezért a laza labdacsok optimális méretét csökkenteni kell, hogy a megfelelő belső összetartóerő értéket biztosíthassuk. Általános elvként azt mondhatjuk, hogy az 1 122 284 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett inszufflátor (befúvó)-készülék (a kereskedelemben „Spinhaler” védjeggyel forgalmazott termék) alkalmazásánál emberi inhalálásra olyan megfelelően laza labdacsok használhatók, melyeknek fő mérete 50—250 mikron, célszerűbben 120—160 mikron közötti, legelőnyösebben pedig a labdacsok fő mérete 140 mikron. Amint a fentiekben is leírtuk, a laza labdacsoknál megkívánt belső összetartóerő a tartón belüli fluidizáció körülményeitől függ, valamint attól, hogy a tartón kívül a labdacsoknak szét kell esniük apró finom részecskékre. Nagyméretű laza labdacsoknak viszonylag magas belső összetartóerővel kell rendelkezniük, hogy a tartón belüli fluidizáció közben fellépő erőknek ellen tudjanak állni, mégsem szabad olyan szilárdnak lenniük, hogy ne essenek szét a tartón kívül finom apró részecskékre. A finom részecskék átmérőjének a gyógyászatilag hatásos mérettel kell megegyezniük, amely cél-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
