175594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás inhalálásra alkalmas labdaccsá formulázott gyógyszerkészítmények előállítására
5 175594 6 szerűen 10 mikronnál kisebb, vagyis 0,01 és 10 mikron, előnyösen 1 és 4 mikron közötti, minthogy az ilyen méretű gyógyszer-részecskék tudnak mélyen behatolni az inhaláló személy tüdejébe. A laza labdacsok belső összetartóereje ezért széles határok között változhat és a laza labdacsok széteséséhez szükséges energia nagyságától és a labdacsok méretétől függ. A laza labdacsok minimális belső összetartóereje azok méretétől és sűrűségétől függ, valamint azoktól az erőktől, amelyek a tartóban a fluidizáció folyamán fellépnek. A belső összetartóerő adott esetben egyszerű kísérlettel meghatározható és a szükséghez képest megfelelően változtatható. Tekintetbe kell venni azt is, hogy a laza labdacsok tartóba való betöltésének módja, a megtöltött tartók szállítása és raktározása adott esetben szintén befolyásolja a minimálisan szükséges belső összetartóerőt, minthogy ezek között a körülmények között nem fordulhat elő a labdacsok szétaprózódása. A fentiekből kitűnik, hogy számos összetartozó méret és belső összetartóerő érték variáció mellett kapunk megfelelő tulajdonságú gömböcskéket. A fenti követelmények által megszabott optimális értékek egyszerű empirikus kísérletekkel meghatározhatók. A kísérletek során a laza labdacsokat egy olyan zselatin kapszulából oszlatjuk szét, amelynek átmérője 6,4 mm és amelyben két nyílás van, mely nyílások legszélesebb átmérője 0,8 mm. Ezt a kapszulát helyezzük el az 1 122 284 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás szerinti készülékben (a készüléket a kereskedelemben „Spinhaler” védjeggyel forgalmazzák). A készülék 2,03 mm átmérőjű húzó dróttengellyel rendelkezik, amely egy 13 mm hosszú, egyik felén 2,08 mm belső átmérőjű kemény poliamid csőbe van csapágyazva. (Az átmérő adat a háznak a tengely szabad vége felőli részére értendő.) A cső másik végének átmérője 2,44 mm. A kapszula a készülékben saját tengelye körül forog 1800 ford./perc sebességgel, levegőáram hatására, melynek áramlási sebessége 60 liter/perc. Ilyen körülmények mellett az az előnyös, ha a labdacs főmérete 140 mikron. Ez különösen akkor célszerű, ha a labdacsokat dinátrium-kromoglikátból állítjuk elő. A 6,4 mm átmérőjű zselatin kapszulákba anynyi laza labdacsot töltünk, hogy mindegyik 20 mg-ot tartalmazzon a formulázott gyógyszerből, ezekkel végezzük el az alábbi két kísérletet: a) Diszperziós kísérlet Az 1 122 284 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett por-inszufflátor (jellemző méreteit a fentiekben megadtuk) kapszula-tartójába helyezzük a megtöltött kapszulákat és a kapszulák domborulati-részén két 0,8 mm átmérőjű lyukat lyukasztunk. Az inszufflátorral képzett porfelhőszerű gyógyszer diszperziót a 1 081 881 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett többfokozatú folyadékos ütköztető készülék módosított változata segítségével vizsgáljuk. A jelen célnak megfelelő módosításként egÿ további kiegészítő ütköztető lépcsőt és' egy üvegcsövet alkalmazunk. Ez utóbbi az áramlás irányára merőleges terelőt tartalmaz teljes hoszszának középső szakaszán. A 1 081 881 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett háromlépcsős készülék lépcsőit megelőzően alkalmazzuk a kiegészítő ütköztető lépcsőt. Ennek lényeges része egy 2,5 cm belső átmérőjű fúvóka és egy 5 cm átmérőjű gyűjtőtányér, mely 12 mikron mérethatárnál hatásos gátat képez — 60 liter/perc levegő áramlási sebesség esetén. Az üvegcső, amelynek belső átmérője szintén 2,5 cm, a kiegészítő lépcső fúvókájának külső végéhez illeszkedik. Az üvegcső belső felületét polietilénglikol 400- zal vonjuk be, hogy az az ütköző részecskék számára gyűjtőfelületet képezzen. Az üvegcső felső vízszintes szakaszához illesztjük az inszufflátort és 30 másodpercig, 60 liter/ perc sebességgel levegőt fúvatunk át rajta. Legalább öt kapszulát vizsgálunk meg ilyen módon és az eredményeket átlagoljuk. Az ütköztető valamennyi lépcsőjében, az üvegcsőben és az utolsó lépcső után elhelyezett szűrőpapíron összegyűlt gyógyszer mennyiségét spektrofotometriásán határozzuk meg, miután a gyógyszert megfelelő mennyiségű desztillált vízzel (vagy bármilyen egyéb alkalmas módon) oldatba vittük. A laza lablacsok megfelelően diszpergálódnak, ha a többfokozatú folyadékos ütköztető utolsó két lépcsőjén és a szűrőpapíron összegyűlt gyógyszer átlagos mennyisége az egyes kapszulákra nézve legalább 0,5 mg, célszerűen legalább 1,0 mg, legelőnyösebben pedig legalább 1,5 mg. b) Kiürítési kísérlet Az 1 122 284 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett por-inszufflátor (melynek jellemző adatait a fentiekben már megadtuk) kapszula tartójába behelyezzük a megtöltött kapszulákat. A kapszulák domborulati-részébe két 0,8 mm átmérőjű lyukat lyukasztunk. Az inszufflátort egy olyan készülékbe helyezzük, amelynek révén 2,5 másodpercig levegőt szívatunk át rajta. A levegő áramlási sebessége azonban nem haladhatja meg a 60 liter/perc sebességet és ezt a sebességet tartjuk legalább 2 másodpercig. Az inszufflátorba helyezett kapszuláknál a fenti módon négy szívást alkalmazunk és ezután meghatározzuk a kapszulában maradt gyógyszer mennyiségét. A fenti módszert húszszor ismételjük meg és a kapott eredményeket átlagoljuk. A laza labdacsok kielégítő módon ürülnek ki a kapszulából, ha átlagosan az anyagnak leg3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
