175583. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új polihalogénszteroidok előállítására
13 175583 14 juk, jéghideg, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket 100-szoros mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk. A kívánt terméket toluol és metanol 99: 1 arányú elegyével eluáljuk. Metilénklorid és éter elegyéből végzett kristályosítás után 2,9a,21-triklór-6a-fluor-11 ß, 17-dihidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dién-3,20- -dion-17-propionátot kapunk, amely 260—261 °C-on olvad. 8. példa 510 mg 21-kl0r-6ac-fluor-9ß,llß-epoxi-17a-hidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17-propionátot a 6. példában ismertetett módon 10,3 ml fluorozó reagenssel kezelünk, majd feldolgozzuk. 21-Klór-6a,9a-difluor-11 ß, 17oc-dihidroxi-16a-metil-pregna-l ,4-dién-3,20-dion-17-propionátot kapunk, amely 268 °C-on olvad (bomlás). 9. példa 840 ml 21-klör-6a-fluor-9ß,llß-epoxi-17a-hidroxi-16«-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17-acetátot a 6. példában ismertetettek szerint 16,9 ml fluorozó reagenssel kezelünk, majd feldolgozzuk. 21-klór-6«,9«-difluor-11 ß,17a-dihidroxi-16a-metil-pregna-l,4-di6n-3,20-dion-17-acetátot kapunk, amely 269—271 °C-on olvad. 10. példa 270 ml 21 -klór-6a-fluor-9ß, 11 ß-epoxi-17a-hidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17-valerianátot a 6. példában ismertetett módon 5,4 ml fluorozó reagenssel kezelünk, majd feldolgozzuk. 21-klór-6«,9íz-difluor-11 ß, 17a-dihidroxi-16«-metil-pregna-1,4-dién-3,20 - -dion-17-valerianátot kapunk, amely 244—245 °C-on olvad. 11. példa 230 mg 21-klór-6a,9«-difluor-ll ß,17o:-dihidroxi-16a-metil-pregna-4-én-3,20-dion-17-propionátot 1,9 ml dioxá iban oldunk, majd az oldathoz 230 mg 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinont (DDQ) adunk, és a reakcióé legyet 20 órán át nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk. Vízlégszivattyúval létesített vákuumban végzett bepárlás után az amorf maradékot 100- szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk. A metilénklorid és metanol 99: 1 arányú elegyével eluált frakciókból tiszta 21-klór-6a,9a-difluor-ll ß,17a-dihidroxi -16a-metil-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17-propionátot kapunk, amely 268 °C-on olvad (bomlás). 12. példa 640 mg 21-klór-6a,9a-difluor-l 1 ß, 17a-dihidroxi-16a-metil-pregna-4-én-3,20-dion-17-acetátot 3,9 ml dioxánban oldunk, és a 11. példában ismertetett módon 640 mg DDQ-val kezeljük, majd feldolgozzuk. 21-Klór-6«,9«-difluor-11 ß, 17a-dihidroxi-16«-metil-pregna-1,4- -dién-3,20-dion-17-acetátot kapunk, amely 269—271 °C- on olvad. 13. példa 845 mg 21-klör-6«,9oc-difluor-llß,17a-dihidroxi-16a-metil-pregna-4-én-3,20-dion-17-valerianátot 5,2 ml dioxánban oldunk, és a 11. példában ismertetett módon 845 mg DDQ-val kezeljük, majd feldolgozzuk. 21-Klór-6oc,9oe-difluor-ll ß,17a-dihidroxi-16a-metil-pregna-l,4- -dién-3,20-dion-17-valerianátot kapunk, amely 244— 245 °C-on olvad. 14. példa 7,45 g 2,21-diklór-6a-fluor-17«-hidroxi-16a-metil-pregna-l,4,9(ll)-trién-3,20-dion-17-propionát 150 ml terc-butilalkohollal készített és kevert szuszpenzióját nitrogénatmoszférában egymás után összekeverjük 7,55 ml 10%-os perklórsav-oldattal és 2,15 ml terc-butil-hipoklorit-oldattal. További 2 órás keverés után a szteroid teljesen feloldódik, 5 óra múlva azonban ismét kristályos anyag válik ki. Ekkor 80 ml vizet adunk hozzá, rövid ideig még keverjük, majd leszívatjuk. A szívatás után visszamaradó terméket először 45 ml metanol—víz-eleggyel (1: 1), majd vízzel alaposan mossuk, és vákuumban szárítjuk. Ezután a megszárított terméket acetonban oldjuk, és melegen csontszénnel kezeljük. Az oldatot szűrjük, toluollal elegyítjük, és az acetont vákuumban lepároljuk. A kivált kristályokat leszívatjuk, toluollal mossuk, és vákuum-exszikkátorban szárítjuk. 2,9«,21 -triklór-6a-fluor-11 ß, 17«-dihidroxi- 16a-metil-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17-propionátot kapunk, amely 260—261 °C-on olvad. 15. példa 2,95 g 21-klór-6a-fluor-17oc-hidroxi-16a-metil-pregna-l,4,9(ll)-trién-3,20-dion-17-propionát 60 ml terc-butilalkohollal készített szuszpenzióját a 14. példában ismertetett módon összekeverjük 2,95 ml 10%-os perklórsavoldattal és 0,85 ml terc-butil-hipoklorittal, majd feldolgozzuk. 9a,21-Diklór-6a-fluor-l 1 ß,17a-dihidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17-propionátot kapunk, amely 267—268 °C-on olvad. 16. példa A 15. példa szerint előállított 9a,21-diklór-6a-fluor-11 ß, 17a-dihidroxi-16«-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17-propionát 1,8 g mennyiségét 14,6 ml dioxánban oldjuk, az oldatot összekeverjük 0,90 ml mennyiségű olyan oldattal, amelyet 7,7 g klórgáz 100 ml propionsavba való bevezetésével kaptunk. A reakcióelegyet 5 napon át 3—4 °C-on állni hagyjuk, majd kloroformmal hígítjuk, 10%-os káliumjodid-oldattal, 10%-os nátriumtioszulfát-oldattal, híg nátriumhidroxid-oldattal és vízzel egymás után mossuk, szárítjuk, és vízlégszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A kapott nyers l£,2£,9«,21-tetraklór-6a-fluor-ll ß,17a-dihidroxi-16a-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
