175583. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új polihalogénszteroidok előállítására
15 175583 16-metil-pregn-4-én-3,20-dion-17-propionátot HCl lehasítására metilénkloridban oldjuk, és 18 g bázisos alumíniumoxidot (2-es aktivitás) tartalmazó oszlopon szűrjük. Az eluált oldatot bepároljuk, majd metilénklorid és éter elegyéből átkristályosítjuk. 2,9a,21-Triklór-6a-fluor-11 ß, 17a-dihidroxi-16a-metil-pregna-l ,4-dién-3,20-dion-17-propionátot kapunk, amely 260—261 °C-on olvad. A kapott termék azonos a 2. példa szerint előállítottal. 17. példa 2,95 g 21-klór-6a,9«-difluor-ll ß,17a-dihidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17-propionát (8. példa) 23,9 ml dioxánnal készített oldatát összekeverjük 1,47 ml mennyiségű olyan oldattal, amelyet 7,7 g klórgáz 100 ml propionsavba való bevezetésével kaptunk. A reakcióelegyet 5 napon keresztül 3—4 °C-on állni hagyjuk, majd kloroformmal hígítjuk, 10%-os káliumjodid-oldattal, 10%-os nátriumtioszulfát-oldattal, híg nátriumhidroxid-oldattal és vízzel egymás után mossuk, szárítjuk és vízlégszivattyüval létesített vákuumban bepároljuk. A kapott nyers l^,2^,21-trikIór-6a,9a-difluor-ll ß,- 17a-dihidroxi-16a-metil-pregna-4-én-3,20-dion-17-propionátot HC1 lehasítására metilénkloridban oldjuk,és 30 g bázisos alumíniumoxidot (2-es aktivitás) tartalmazó oszlopon szűrjük. Az eluált oldatot bepároljuk, metilénklorid és éter elegyéből átkristályosítjuk; 2,21-diklór-6oc,9a-difluor-l 1 ß,17a-dihidroxi-16a-metil-pregna-l,4- -dién-3,20-dion-17-propionátot kapunk, amely 242 °C- on olvad. 18. példa 0,1% 2,21-diklór-6a,9a-difluor-ll ß,17a-dihidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17-propionátot tartalmazó kenőcsöt az alábbi módon állíthatunk elő. Összetétel : 2,2 l-Diklór-6«,9«-difluor-l 1 ß,17«-dihidroxi-16a-metil-pregna-1,4-dién-3,20-dion-l 7--propionát 0,1% vazelin 45,0% paraffinolaj 19,6% cetilalkohol 5,0% méhviasz 5,0% szorbitán-szeszkvioleát 5,0% p-hidroxibenzoesavészter 0,2% illatosító anyag 0,1% víz 20,0% A zsíranyagokat és az emulgeátorokat összeolvasztjuk. A konzerválószert vízben feloldjuk, és az oldatot megnövelt hőmérsékleten a zsírolvadékban emulgeáljuk. Lehűlés után a hatóanyagnak a zsírolvadék egy részével készített szuszpenzióját beledolgozzuk az emulzióba, és végül hozzáadjuk az illatosító anyagot. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű 17a-alkanoiloxi-9a,- 21-dihalogén-l 1 ß-hidroxi-6a-fluor-16a-metil-pregna-l,4- -dién-3,20-dion-származékok — mely képletben Xj jelentése klór- vagy fluoratom, X2 jelentése bróm- vagy klóratom, R, jelentése hidrogén- vagy klóratom és R2 jelentése valamely 2—7 szénatomos alkanoilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet — ahol R,, R2 és X2 jelentése a fenti — hidrogénkloriddal vagy hidrogenfluoriddal vagy valamely, az említett hidrogénhalogenideket leadó szerrel kezelünk, vagy b) valamely IV általános képletű vegyületet — ahol Rt, R2 és X, jelentése a tárgyi körben megadott és Ra jelentése egy szerves szulfonsav gyöke — egy alkálifémbromiddal vagy alkálifémkloriddal kezelünk, vagy c) az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol X! klóratomot jelent és X2, R j és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, valamely VII általános képletű vegyületet — ahol Rj, R2 és X2 jelentése a — hipoklórossavval vagy hipoklórossavat leadó szerrel kezelünk, vagy d) az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R, jelentése hidrogénatom, R2, Xj és X2 jelentése a tárgyi körben megadott, valamely VIII általános képletű vegyületben — ahol X,, X2 és R2 jelentése a fenti — dehidrogénező szerrel, előnyösen diklórdicianobenzokinonnal vagy szeléndioxiddal kezelve kialakítjuk az 1,2-kettős kötést és kívánt esetben valamely a, b, c vagy d eljárásváltozattal kapott I általános képletű vegyületet, ahol Rj jelentése hidrogénatom, R2, X, és X2 jelentése a tárgyi körben megadott, a 2-helyzetben klórozunk, az 1,2-kettős kötésre elemi klóraddicionáltatásával és a kapott X általános képletű vegyületből — ahol R2, Xi és X2 jelentése a fenti — hidrogénklorid lehasításával, amellett a két lépés bármelyike során a 11-hidroxi-csoportot adott esetben észterezéssel átmenetileg védjük. (Elsőbbsége: 1976. szeptember 29.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az I általános képletű 17ac-alkanoiloxi-2-klór-9a,21- -dihalogén-11 ß-hidroxi-6a-fluor-16a-metil-pregna-l,4- -dién-3,20-dion-származékok — mely képletben Xj jelentése klór- vagy fluoratom, X2 jelentése bróm- vagy klóratom, R, jelentése klóratom és R2 jelentése valamely 2—7 szénatomos alkanoilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet — ahol R,, R2 és X2 jelentésé a fenti — hidrogénkloriddal vagy hidrogt nfluoriddal vagy valamely, az említett hidrogénhalogei ideket leadó szerrel kezelünk, vagy b) valamely IV általános képletű vegyületet — ahol Rj, R2 és X] jelentése a tárgyi körben megadott és Ra jelentése egy szerves szulfonsav gyöke — egy alkálifémbromiddal vagy alkálifémkloriddal kezelünk, vagy c) az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Xj klóratom és X2, R, és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, valamely VII általános képletű vegyületet — ahol Rj, R2 és X2 jelentése a fenti — hipoklórossavval vagy hipoklórossavat leadó szerrel kezelünk, vagy d) valamely X általános képletű vegyületből — ahol R2, Xj és X2 jelentése a tárgyi körben megadott — hidrogénkloridot hasítunk le, emellett adott esetben a 11- -hidroxi-csoportot észterezéssel átmenetileg védjük. (Elsőbbsége: 1975. december 12.) 3. A 2. igénypont d) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a llß-helyzetü hidroxilcsoportot átmenetileg trifluoracetátcsoporttá 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 $5 8
