175583. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új polihalogénszteroidok előállítására
7 175583 8 anyagokat alkalmazunk, amelyek az előzőekben különösen előnyösnek nevezett vegyületekhez vezetnek. A találmány tárgyát képezi továbbá a hatóanyagként a találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is. Itt elsősorban a helyileg alkalmazható gyógyászati készítmények, így krémek, kenőcsök, paszták, habok, tinktúrák és oldatok jönnek szóba, amelyek 0,005— 0,1% hatóanyagot tartalmaznak, továbbá az orálisan adagolható készítmények, például a tabletták, drazsék és kapszulák és a parenterális készítmények. A krémek olaj-a-vízben emulziók, amelyek 50%-nál több vizet tartalmaznak. Olajos alapanyagként elsősorban zsíralkoholokat, például lauril-, cetil- vagy sztearilalkoholt, zsírsavakat, például palmitin- vagy sztearinsavat, folyékony vagy szilárd viaszokat, például izopropilmirisztátot, gyapjúzsírt vagy méhviaszt és/vagy szénhidrogéneket, például vazelint vagy paraffinolajat alkalmazhatunk. Emulgeátorként olyan felületaktív anyagok jönnek szóba, amelyek túlnyomórészt hidrofil tulajdonságúak, így a megfelelő nem ionos emulgeátorok, például polialkoholok zsírsavészterei vagy azok etilénoxiddal képezett adduktumai, így poliglicerinzsírsavészterek vagy polioxietilénszorbitán-zsírsavészterek (Tween-ek), továbbá polioxietilén-zsíralkoholéterek vagy -zsírsavészterek, vagy megfelelő ionos emulgeátorok, így zsíralkoholszulfátok alkálifémsói, például a nátriumlaurilszulfát, nátriumcetilszulfát vagy nátriumsztearilszulfát, amelyeket általában zsíralkoholok, például cetilalkohol vagy sztearilalkohol jelenlétében alkalmaznak. A vizes fázis adalékanyagai egyebek között az olyan szerek, amelyek gátolják a krémek kiszáradását, ilyenek a polialkoholok, így a glicerin, szorbit, propilénglikol és/vagy a polietilénglikolok, továbbá a konzerválószerek, illatosítószerek stb. A kenőcsök víz-az-olajban emulziók, amelyek legfeljebb 70%, előnyösen azonban 20—50% vizet vagy vizes fázist tartalmaznak. Zsírfázisként elsősorban szénhidrogének, például vazelin, paraffinolaj és/vagy kemény paraffinok jönnek szóba, amelyek a vízmegkötőképesség javítására előnyösen alkalmas hidroxil-vegyületeket tartalmaznak, így zsíralkoholokat vagy azok észtereit, például cetilalkoholt vagy gyapjűzsíralkoholokat, illetve gyapjúzsírt. Az emulgeátorok megfelelő lipofil anyagok, így szorbitán-zsírsavészterek (Span-ok), például szorbitánoleát és/vagy szorbitánizosztearát. A vizes fázis adalékanyagai egyebek között a nedvességtartó anyagok, így a polialkoholok, például a glicerin, propilénglikol, szorbit és/vagy polietilénglikol, valamint konzerválószerek, illatosítószerek stb. A zsíros kenőcsök vízmentesek és alapanyagként különösen szénhidrogéneket, például paraffint, vazelint és/vagy folyékony paraffinokat, továbbá természetes vagy félszintetikus zsírokat, például kókuszzsírsavtrigliceridet vagy előnyösen keményített olajokat, például hidrogénezett földimogyoró- vagy ricinusolajat, továbbá a glicerin zsírsav-parciális észtereit, például glicerin-mono- vagy -disztearátot, valamint például a kenőcsökkel kapcsolatban említett, a vízfelvevőképességet növelő zsíralkoholokat, emulgeátorokat és/vagy adalékanyagokat tartalmaznak. A paszták olyan szekrétumot abszorbeáló poralakú alkotórészeket, így fémoxidokat, például titánoxidot vagy cinkoxidot, továbbá talkumot és/vagy alumíniumszilikátokat tartalmazó krémek és kenőcsök, amely alkotórészeknek az a feladata, hogy megkössék a jelenlevő nedvességet vagy váladékot (szekrétumot). A habokat nyomás alatt álló tartályból adagoljuk és aeroszol formájában levő folyékony olaj-a-vízben emulziók, és hajtóanyagként halogénezett szénhidrogéneket, így klórfluor(rövidszénláncú)-alkánokat, például diklórdifluormetánt és diklórtetrafluoretánt alkalmazunk. Olajfázisként egyebek között szénhidrogéneket, például paraffinolajat, zsíralkoholokat, például cetilalkoholt, zsírsavésztereket, például izopropilmirisztátot és/vagy egyéb viaszokat használunk. Emulgeátorokként egyebek között a túlnyomórészt hidrofil tulajdonságú emulgeátorok, így polioxietilén-szorbitán-zsírsavészterek (Tween-ek) és a túlnyomórészt lipofil tulajdonságú emulgeátorok, így szorbitánzsírsavészterek (Span-ok) keverékeit alkalmazzuk. Ehhez jönnek a szokásos adalékok, így konzerválószerek stb. A tinktúrák és oldatok többnyire vizes-etanolos alapúak, amely alapanyaghoz egyebek között az elpárolgás csökkentésére nedvességtartó szerként polialkoholokat, például glicerint, glikolokat és/vagy polietilénglikolt és zsírosító anyagokat, így kis molekulasúlyú polietilénglikolok zsírsavésztereit, azaz vizes elegyben oldható lipofil anyagokat adunk, hogy pótoljuk a bőr alkohol által kivont zsíranyagait, és szükség esetén további segéd- és adalékanyagokat. A helyileg alkalmazható gyógyászati készítményeket önmagában ismert módon állítjuk elő, például úgy, hogy a hatóanyagot feloldjuk vagy szuszpendáljuk az alapanyagban vagy szükség esetén annak egy részében. Ha a hatóanyagot oldatként dolgozzuk fel, azt általában az emulgeálás előtt a két fázis egyikében feloldjuk; ha szuszpenzióként dolgozzuk fel, emulgeálás után keverjük össze az alapanyag egy részével és ezután adjuk hozzá a készítmény többi alkotórészéhez. A helyileg alkalmazható gyógyászati készítményeken kívül szóba jönnek a melegvérűeknek enterálisan, például orálisan, valamint parenterálisan beadható készítmények is. Ezek a hatóanyagot önmagában vagy valamely gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. Ezek a gyógyászati készítmények körülbelül 0,01—10% hatóanyagot tartalmaznak, és dózisegységekből állnak, így drazsék, tabletták, kapszulák, kúpok vagy ampullába töltött injekciók. Ezeket önmagában ismert módon állítjuk elő, például hagyományos keverő, granuláló, drazsírozó, oldó vagy liofilizáló eljárással. A hatóanyag adagolása a melegvérű species-étől, korától és állapotától, valamint az adagolás módjától függ. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények előnyösen gyulladások kezelésére használhatók. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. Az alábbi kiviteli példák szerint előállított vegyületek kitermelése, amennyiben más adat nem szerepel, az elméleti érték 45—95%-a. 1. példa 2,97 g 2-klór-6a,9a-difluor-l 1 (3,17a,21-trihidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17-propionát 60 ml piridinnel készített oldatát körülbelül —10 °C hőmérsék-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
