175583. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új polihalogénszteroidok előállítására
9 175583 10 létén keverés közben 2,23 ml metánszulfonsavkloriddal elegyítjük cseppenként, majd 21 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet 1,5 liter jeges vízre öntjük és 20 percen át keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, metilénkloridban felvesszük, az oldatot megszárítjuk, és vízsugárszivatytyúval előállított vákuumban bepároljuk. Az így kapott 21-mezilát vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint gyakorlatilag tiszta. További tisztítás nélkül közvetlenül feloldjuk 75 ml dimetilformamidban, majd 11,25 g lítiumklorid hozzáadása után 3 órán át keverjük nitrogén-atmoszférában, 100 °C hőmérsékleten, ezután lehűtjük és körülbelül 1,5 liter jeges vízre öntjük. A kivált terméket leszűrjük, vízzel mossuk, ezután melilénkloridban feloldjuk, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Akivált nyersterméket 40-szeres súlymennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk. A 95 : 5 arányú toluol-etilacetát-eleggyel eluált frakciókból metilénklorid és éter elegyéből végzett átkristályosítás után tiszta, 242 °C-on bomlás közben olvadó 2,21- -diklör-6a,9a-difluor-llß,17oc-dihidroxi-16ametil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17-propionátot kapunk. A következő, 92:8 arányú toluol-etilacetát-eleggyel eluált frakciókból körülbelül 1,3 g változatlan 21-mezilátot (2- -klór-6a,9a-difluor-l 1 ß,17a,21-trihidroxi-16a-metil-pregna-1,4-dién-3,20-dion- 17-propionát-21 -mezilát) nyerünk vissza. A kiindulási anyagként alkalmazott 17-monopropionátot az alábbi módon állítjuk elő. 3,0 g 2-klór-6a,9a-difluor-l 1 ß,17a,21-trihidroxi-16cc-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion 15 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát összekeverjük 3,6 ml o-propionsavtrietilészterrel és 100 mg p-toluolszulfonsavval, és egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyhez hozzácsöpögtetünk 1,2 ml piridint, jeges vízre öntjük, 2 x 400 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves oldatokat 5 x 100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vízsugárszivattyúval előállított vákuumban bepároljuk. A kapott nyers etil-17,21-o-propionátot 150 ml etanolban feloldjuk, és az oldatot 1,1 g oxálsav 9 ml vízzel készített oldatának hozzáadása után 1 órán át keverjük 55 °C hőmérsékleten. Ezután az oldószert vízsugárszivattyúval előállított vákuumban (körülbelül 40 °C fürdőhőmérsékleten) részben (100 ml) ledesztilláljuk, hozzáadunk 450 ml etilacetátot, a szerves oldatot egymást követően telített nátriumhidrogénkarbonát- és nátriumklorid-oldattal mossuk, és a mosófolyadékokat etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátriumszulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyers 2-kl0r-6a,9a-difluor-llß,17a,21-ttjhidroxi-16a-metil-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17-propionát vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint egységes, és további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható a megfelelő 21-klór-vegyületté való átalakításhoz. 2. példa 1,0 g 2,9a-diklór-6z-fluor-l 1 ß,17a,21-trihidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17-propionátot az 1. példa szerinti módon metánszulfonsavkloriddal reagál - tatunk piridinben. A képződött 21-mezilátot 25 ml dhnetilformamidban feloldjuk, és 3,9 g lítiumklorid hozzáadása után 3 órán át keverjük 100 °C hőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában. A lehűlt elegyet jeges vízre öntjük, a csapadékot vízzel mossuk, metilénkloridban felvesszük, megszárítjuk, és vízsugárszivattyúval előállított vákuumban bepároljuk. A kivált nyersterméket toluolban feloldjuk, és 50-szeres súlymennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk. A toluol és etilacetát 95: 5 arányú elegyével eluált frakciók metilénklorid és éter elegyéből végzett átkristályosítás után tiszta, 260— 262 °C-on olvadó 2,9«,21-triklór-6a-fluor-ll ß,17a-dihidroxi-16a-metil-pregna-1,4-dién-3,20-dion- 17-propionátot szolgáltatnak. A következő frakciókból változatlan 21-mezilátot nyerünk vissza. A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő. 2-klór-6a-fluor-l 1 ß,17«,21-trihidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-21-acetát 210 ml dimetilformamiddal készített oldatát —15-----20 °C hőmérsékletre hűtjük, és —10-----15 °C hőmérsékleten keverés közben, körülbelül 15 perc alatt hozzácsöpögtetünk 22 ml, 3 g kéndioxidból és 90,4 g metánszulfonsavkloridból előállított oldatot. A reakcióelegyet további 20 percen át keverjük ugyanolyan hőmérsékleten, majd óvatosan (különösen kezdetben) vizet csöpögtetünk hozzá, eközben a reakcióelegy hőmérsékletét 0-----5 °C-on tartjuk. Ezután az elegyet 1500 ml vízbe öntjük, és 30 percen át keverjük, majd leszűrjük és vízzel mossuk. A szűrőpogácsát 700 ml forró metanolban feloldjuk, és forrás közben 210 ml vízzel összekeverjük, ekkor kristálypép válik ki. 0 °C-ra való hűtés után a kivált kristályokat leszűrjük, metanol és víz 1: 1 arányú elegy ével mossuk és exszikkátorban szárítjuk. így 2-klór-6«-fluor-17a,21- -dihidroxi-16a-metil-pregna-l,4,9(ll)-trién-3,20-dion-21- -acetátot kapunk, amely 130—148 °C-on olvad. Ennek a vegyületnek 34,57 g-jára 2000 ml térfogatú lombikban 700 ml t-butanolt öntünk, és keverés közben, nitrogén-atmoszférában összekeverjük 35 ml 10%-os perklórsav-oldattal, majd 10 ml t-butilhipoklorittal. A reakcióelegyet 2 órán át tovább keverjük, ekkor a szteroid teljesen feloldódik, 5 óra múlva azonban újra kristályos anyag válik ki. 360 ml vizet adunk hozzá, rövid ideig tovább keverjük, majd leszűrjük. A szűrőpogácsát először metanol és víz 1: 1 arányú elegyének 200 ml-ével mossuk, majd vízzel alaposan kimossuk és vákuumban szárítjuk. A megszárított terméket ezután acetonban feloldjuk, és melegen aktív szénnel kezeljük. A leszűrt oldatot toluollal összekeverjük, az acetont vákuumban lepároljuk, a kivált kristályokat leszűrjük, toluollal utánamossuk, és vákuumexszikkátorban megszárítjuk. így 2,9a-diklór-6ct-fluor-11 ß, na^l-trihidroxi-lóa-metil-pregna-M-dién-S^O-dion^l-acetátot kapunk, amely 124 °C-on olvad. UV abszorpciós spektrum: Xmax: 249 nm (e: 12 952). A fenti 21-acetát 10 g-jának 250 ml metanollal készített oldatát nitrogén-atmoszférában 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 15 perc alatt 0 °C-on hozzácsöpögtetjük 5 g káliumkarbonát 70 ml vízzel és 70 ml metanollal készített és nitrogén átvezetésével oxigénmentesített oldatát. Az elegyet ezután 45 percen át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldatot gyengén savas reakcióig 10 ml 50%-os ecetsavval keverjük össze, a metanolt vákuumban teljesen lepároljuk, a kapott szuszpenziót leszűrjük és a szűrőpogácsát vízzel mossuk, majd jól leszűrjük. A maradékot acetonban feloldjuk, vákuumban bepároljuk, és súlyállandóságig szárítjuk. Ezután aceton és toluol elegyéből átkristályosítjuk, így tiszta 2,9oc-diklór-6a-fluor-11 ß,17a,21-trihidroxi-16a-metil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
