175582. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-dihidro-1-benzotiepin-4-karbonsavamidok előállítására
7 175582 8 általános képletű vegyületeket a Collection Czechoslov. Chem. Commun. 37,1195 (1972), a IV általános képletű vegyületeket a J. Org. Chem. 26, 2728 (1961) vagy J. Chem. Soc. (C), 2252, 1971 közlemény írja le. Az utóbbi enaminok foszgénnel is reagáltathatók, ilyenkor III általános képletű savhalogenidek képződnek. Ezeket alkánsavakkal reagáltatva a megfelelő anhidridekhez jutunk. A fenti reakciókat önmagában ismert módon, a reagensekkel szemben közömbös és azokat oldó hígítószerekben vagy azok nélkül, katalizátorok, kondenzálóvagy semlegesítőszerek jelenlétében és/vagy közömbös atmoszférában, hűtés mellett, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, légköri vagy nagyobb nyomáson hajtjuk végre. A találmány magában foglalja az ismertetett eljárás módosításait is, amikor a kiindulóanyagokat a reakció körülményei között állítjuk elő, vagy azokat só vagy reakcióképes származék formájában, előnyösen enolok (X=OH) alkálifémsója alakjában használjuk. így például izocianátok a megfelelő savazidokból és a IV általános képletű savak vegyes anhidridjeiből és egyszerű alkánsavanhidridekből állíthatók elő. A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulóanyagokat használunk, amelyek az elöljáróban különösen értékesnek mondott, főleg II általános képletű vegyületekhez vezetnek. A találmány szerinti farmakológiailag aktív vegyületek például gyógyszerkészítmények előállítására használhatók, amelyek a hatóanyag hatásos mennyiségét tartalmazzák enterális, parenterális vagy helyi adagolásra alkalmas hordozóanyagokkal együtt. Előnyösen tablettákat vagy zselatinkapszulákat használunk, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel, és síkosítóanyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval vagy ennek sóival, mint magnézium- vagy kalcium-sztearáttal, és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák; a tabletták kötőanyagot, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőpépet, zselatint, tragakantot, metilcellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy polivinil-pirrolidont és — szükség esetén—szétesést elősegítő anyagot, például keményítőt, agart, alginsavat vagy ennek sóját, mint nátrium-alginátot, a kötőanyag enzimjét és/vagy habosító keverékeket, vagy adszorbenseket, festékeket, Ízesítő- és édesítőszereket is tartalmaznak. A fecskendezhető készítmények előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, és a kúpok elsősorban zsíremulziók vagy -szuszpenziók. A farmakológiai készítmények sterilezhetők és/vagy segédanyagokat, például tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő anyagokat, ozmózis-nyomás szabályozására szolgáló sókat és/vagy puffert tartalmazhatnak. E gyógyszerkészítményeket — amelyek szükség esetén további farmakológiailag értékes anyagokat is tartalmazhatnak — önmagában ismert módon, például szokásos keverő, szemcsésítő vagy drazsírozó eljárásokkal állítjuk elő és mintegy 0,1—75%, különösen mintegy 1—50% hatóanyagot tartalmaznak. A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak. A hőmérsékletet Celsius-fokokban adjuk meg. Más meghatározás hiányában az oldószereket csökkentett nyomáson pároljuk le. 8 g 7-klór-5-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzotiepin-l,l-dioxid-4-karbonsav-metil-észter, 2,5 g 2-amino-piridin és 160 ml száraz toluol oldatát keverés közben 6 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Eközben 30 ml oldószer párolódik le, amelyet azonos térfogatú toluollal pótolunk. Körülbelül 5 óra múlva az elegyet lehűtjük, szűrjük, a szilárd anyagot toluollal mossuk és 50 ml etanollal melegítjük. Az elegyet forrón szűrjük és a maradékot elválasztjuk. Az (1) képletű N-(2-piridil)-7-klór-5-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzotiepin-l,l-dioxid-4-karbonsavamidot kapunk, melynek olvadáspontja 211— 213°. Az etanolos szűrletet bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. A fenti amid kismennyiségű 2-piridil-ammónium-sóját kapjuk; olvadáspont 171— 174°. A kiindulóanyagot a következőképpen állítjuk elő: 31 g 7-klór-5-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzotiepin (1 112 681 számú brit szabadalom), 126 ml ecetsav és 77,7 ml 30%-os vizes hidrogén-peroxid-oldat elegyét szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk, felkavarjuk és 600 ml jeges vízbe öntjük. Az elegyet szűrjük, a szilárd anyagot 1000 ml vízzel mossuk és szárítjuk, 166—168° olvadáspontú 7-klór-5-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzotiepint kapunk. 9,4g 7 -klór-5 -hidroxi-2,3-dihidro-1 -benzotiepin-1,1 -dioxid, 4 g pirrolidin, 0,01 g p-toluolszulfonsav és 100 ml benzol elegyét 4 napig vízleválasztót használva visszafolyatás közben forraljuk, amíg az elméleti mennyiségű vizet leválasztjuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk. Körülbelül 90% tisztaságú 7-klór-5-pirrolidino-2,3-dihidro-l-benzotiepin-l,l-dioxidot kapunk. (A hasonlóan előállított 7-szubsztituálatlan vegyidet forráspontja 19°/0,15 Hgmm, míg a 7-kIór-5-piperidino-vegyület olvadá pontja 108—112°.) 26,8 g 7-kIór-5-pirroIidino-2,3-dihidro-l-benzotiepin-1,1-dioxid, 360 ml száraz tetrahidrofurán és 14,8 ml trietilanin oldatát 35 perc alatt 86,4 ml 12,5%-os benzolos foszgénoldat és 54 ml száraz tetrahidrofurán elegyéhez adjuk keverés közben, — 15°-on. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 3 óráig keverje k. 7-Klór-5-pirrolidino-2,3-dihidro-l-benzotiepin-1,1 dioxid-4-karbonsavklorid oldatot kapunk, melyet az a) eljárásváltozat szerint aminálunk. Ehhez az oldathoz 10 perc alatt 14,8 g trietil-amin 210 ml metanollal készült oldatát adjuk, miközben a hőmérséklet 38°-ra emelkedik. A reakcióelegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, 13 óráig visszafolyatás közben forraljuk és térfogatának felére bepároljuk. A maradékot 360 ml vízzel hígítjuk, kloroformmal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 7-KIór-S-pirrolidino-2,3-dihidro-l-benzotiepin-1,1 -dioxid-karbonsav-metil-észtert kapunk. 32 g 7-klór-5-pirrolidino-2,3-dil4Ídro-l-benzotiepm-1,1 -d ioxid-4-karbonsav-metil-észter, 30 mi 6N sósavoldat és 300 ml metanol elegyét 11/4 óráig visszafolyatás közben forraljuk és lehűtés után a csapadékot elválasztjuk. 150—152°-on olvadd 7-klór-5^tódrocd-2,3whhidro-t-benzotiepim-1,1 -dioxid-4-karboœav-metil-észtert kapónk. (A hasonlóan előállított 7-szubsztitutHBthHi észter olvadáspontja 140—143°.) 1. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
