175582. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-dihidro-1-benzotiepin-4-karbonsavamidok előállítására
9 175582 10 6 g 7-klór-5-pirrolidino-2,3-dihidro-l-benzotiepin-l,l-dioxid 6 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogénatmoszférában, cseppenként, keverés közben 5 6 ml tetrahidrofuránban oldott 2,8 g p-fluor-fenil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet 1 óráig 40—45°-on, 1 óráig szobahőmérsékleten tartjuk, majd jeges fürdőben 0°-ra lehűtjük. Az elegyet szűrjük, a szilárd anyagot hideg tetrahidrofuránnal mossuk, hideg dietil-éterrel 10 eldörzsöljük és acetonitrilből vagy jégecetből átkristályosítjuk. A (2) képletű N-(p-fluor-fenil)-7-kIór-5-pirrolidino-2,3-dihidro-l-benzotiepin-l,l-dioxid-4-karbonsavamidot kapunk, melynek olvadáspontja 163—165°. Kitermelés: 45%. 2. példa 3. példa 6 g N-(p-fluor-fenil)-7-klór-5-pirrolidino-2,3-dihidro-l-benzotiepin-l,l-dioxid-4-karbonsavamid és 60 ml etanol elegyéhez szobahőmérsékleten, egy részletben 6 ml 6N sósavoldatot adunk. A reakcióelegyet 1 óráig visszafolyatás közben forraljuk és éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet jeges fürdőben lehűtjük és a csapadékot elválasztjuk. 167—169°-on olvadó N-(p-fluor-fenil)-7-klór-5-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzotiepin-l,l-dioxid-4-karbonsavamidot kapunk. Kitermelés: 85%. 3,5 g N-(p-fluor-fenil)-7-klór-5-hidroxi-2,3-dihidro-l- 30 -benzotiepin-l,l-dioxid-4-karbonsavamid és 20 ml etanol elegyéhez egy részletben 3 ml pirrolidint adunk. A reakciót színváltozás (színtelen-»-sárga) és homogén oldat létrejötte jelzi. A reakcióelegyet 2 percig visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük és 10 ml dietil-éterrel kezeljük. A kapott csapadékot leszűrjük és dietil-éterrel mossuk. 175—177° olvadáspontú megfelelő pirrolidiniumsót kapunk. A hasonlóan előállított morfoliniumsó 193—196°-on olvad meg. 4. példa Ekvivalens mennyiségű megfelelő kiindulóanyagokból a 2. példában leírt eljárással N-(p-fluor-fenil)-7-klór-5- -pirrolidino-2,3-dihidro-1 -benzotiepin-1 -oxid-4-karbonsavamidot állítunk elő; olvadáspont 189—190°. A termék a 3. példa szerint hidrolizálható. N-(p-fluor-feniI)-7-klór-5-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzotiepin-l-oxid-4-karbonsavamídot kapunk, melynek olvadáspontja 218—219° (bomlás). Kitermelés: 70%. A kiindulóanyagot a következőképpen állítjuk elő: 15 6,4 g 7-klór-5-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzotiepin, 65 ml száraz metanol és 65 ml száraz dioxán oldatához 1 óra alatt, cseppenként 65 ml vízben oldott 7 g nátrium-metaperjodátot adunk. Az elegyet 0°-on 2 óráig keverjük és éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjuk felmele- 20 gedni. Leszűrjük és a csapadékot 30 ml metanollal mossuk. A szűrletet és a metanolos mosófolyadékot egyesítjük, kis térfogatra bepároljuk és 40 ml vízzel kezeljük. Az elegyet kloroformmal extraháljuk, a kivonatot elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepárol- 25 juk. 7-Klór-5-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzotiepin-l-oxidot kapunk; forráspont 154—157°/0,25 Hgmm. A terméket az 1. példa szerint 7-klór-5-pirrolidino-2,3-dihidro-l-benzotiepin-l-oxiddá alakítjuk át. 5. példa Az előző példákban leírt eljárásokkal, ekvivalens mennyiségű megfelelő kiindulóanyagokból a következő 35 II általános képletű vegyületeket állítjuk elő: Am'= =NH—Z, az R szubsztituens 7-helyzetű; Pir=pirrolidino; Pip=piperidino. Szám z X’ R n O. p. °c Átkrist. Kitermelés í. 2-tiazolil OH H 0 205—208 benzol 38% 2. 2-tiazolil OH H 2 252—254 — 68% 3. 2-tiazolil OH Cl 0 211—213 aceton 51% 4. 2-tiazolil OH Cl 2 230—231 — 98% 5. 5—CHj—3—izoxazolil OH Cl 2 210—212 — 52% 6. 2,4—F2—C6H3 OH Cl 2 201—203 — 7. n-butil Pír Cl 2 149—151 — 8. ciklohexil Pír Cl 2 165—167 CHjCN 9. fenil Pír H 0 125—128 — 10. 4—F—C6H4 Pír Cl 0 149—150 — 11. 4—CH30—C6H4 Pír Cl 2 147—149 CHjCN 12. 4—CH3S—C6H4 Pir Cl 2 162—164 — 13. 2—F—C6H4 Pir Cl 2 160—162 — 14. 4-F—C6H4 Pip Cl 2 168—171 — 15. 4—F—C6H4 Pir H 0 145—147 etanol 16. 4—a—c6h4 Pir H 2 134—137 etanol 17. 4—Cl—C6H4 Pir H 0 106—108 benzol 18. 4—Br—C6H4 Pir H 0 109—112 benzol 19. 2—CF J—C6H4 Pir H 0 115—116 etanol 20. 2,5—F2—CsH4 Pir Cl 2 153—155 — 21. 3—Cl—4—F—C6H3 Pir Cl 2 136—138 CHjCN 22, fenil OH H 0 165—167 — 23. 4—CH3S—C6H4 OH Cl 2 205—207 — 5
