175581. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(aralkoxifenil)-2- vagy -3-(bisz-aralkilamino)-alkán-származékok előállítására
13 175581 14 folyatás közben forraljuk. Az elegyhez 250 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk; szűrjük, a maradékot pedig dietiléterrel és etilacetáttal mossuk. A szűrletet telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietiléterben felvesszük, az oldatot etanolos hidrogén-kloriddal semlegesítjük és a csapadékot izopropanolból átkristályosítjuk. Ilymódon az l-(3-metiI-4-metoxifenil)-2-(3,3-difenilpropilaminoj-propán-hidrokloridot kapjuk, amely 174—179’-on olvad. 20,5 g l-(3-metil-4-metoxifenil)-2-(3,3-difenilpropilaminoj-propán-hidroklorid, 100 ml metilénklorid és 50 g bórtribromid elegyét 9 óra hosszat 0“-on, 9 óra hosszat pedig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot jég és ammónium-hidroxid elegyére öntjük, az elegyet szűrjük és a csapadékot benzolból átkristályosítjuk. Ilymódon az l-(3-metil-4-hidroxifenil)-2-(3,3-difenilpropilamino)-propánt kapjuk, amely 115—118°-on olvad. A hasonló módon előállított l-(3-fluor-4-hidroxifenil)-2-(3,3-difenilpropilamino)-propán metilcelloszolvból való átkristályosítás után 186—188°-on olvad. 10. példa Az egyenértéksúlynyi megfelelő kiindulási anyagokból az előző példákban, főként pedig a c) eljárásváltozatban leírt módszerekkel, a következő racém vegyületek is előállíthatok : 1. l-[4-(4-fluorbenziloxi)-fenil3-2-(3,3-difenilpropilamino-propán-maleát, Op. 161—163°; 2. l[4-(pentafluorbenziloxi)-fenil]-2-(3,3-difenilpropilamino)-propán-maIeát. Op. 156—158°; 3. l-[4-(4-klórbenziloxi)-fenil]-2-(3,3-difenilpropilamino)-propán-maleát. Op. 183—184°; 4. l[4-(4-brómbenziloxi)-fenil]-2-(3,3-difenilpropilamino)-propán-maleát. Op. 183—185°; 5. l-[4-(3-trifluormetil-benziloxi)-fenil]-2-(3,3-difenilpropilaminoj-propán-maleát. Op. 135—137°; 6. l-[4-(4-cianobenziloxi)-fenil]-2-(3,3-difenilpropilamino)-propán-maleát. Op. 80—82°; 7. l-[4-(4-karbamoilbenziloxi)-fenil]-2-(3,3-difenilpropilamino)-propán-maleát. Op. 184—185°. 11. példa 4,8 g l-[4-(4-karbamoiloxibenziIoxi)-fenil]-2-(3,3-difenilpropilamino)-propán (amelyet a 10. példa 7. számú maleátjából állítunk elő olymódon, hogy ennek 100 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal képezett szuszpenzióját metilénkloriddal extraháljuk és a kivonatot bepároljuk), 25 ml etanol, 10 ml víz és 5,6 g kálium-hidroxid elegyét nitrogéngáz légkörben 18 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet betöményitjük, a koncentrátumot 75 ml vízzel hígítjuk és 10 ml tömény sósavval megsavanyitjuk. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és dietiléterrel trituráljuk. Ilymódon az l-[4-(4-karboxilbenziloxi)-fenil]-2-(3,3-difenilpropílamino)-propán-htdrokloridot kapjuk, amely 188—190°-on olvad. 12. példa 10 000 darab, egyenként 50 mg hatóanyagot tartalmazó, tabletta előállítása: Alkotórészek l-l-[4-(4-klórbenziloxi)-fenil]-2-(3,3-difenilpropilamino)-propán-maleát 500 g tejcukor 1706 g kukoricakeményítő 90g polietilénglikol 6000 90g talkum 90g magnéziumsztearát 24 g tisztított víz szükséges mennyiség Eljárás: Valamennyi poralakú alkotót 0,6 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot tejcukorral, talkummal, magnéziumsztearáttal és a keményítő felével egy tisztított és megfelelő keverőben összekeverjük. A keményítő másik felét 45 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót polietilénglikol 180 ml vízzel készített forró oldatához adjuk. A kapott pasztát a porokhoz adjuk és adott esetben további vízmennyiség hozzáadása közben granuláljuk. A granulátumot éjszakán át 35°-on szárítjuk, 1,2 mm-es lyukbőségű szitán átengedjük és 7,1 mm átmérőjű tablettákká sajtoljuk, amelyek osztórovátkákkal vannak ellátva. 10 000 darab, egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó, kapszula előállítása : Alkotórészek d,l-l-[4-(4-klórbenziloxi)-fenil]-2-(3,3-difenilpropilamino)-propán-hidroklorid 1000 g tejcukor 2800 g talkum 200 g Eljárás: A porokat 0,6 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot először a talkummal és ezután a tejcukorral megfelelő keverőben homogenizáljuk. Ezután 1. számú kapszulákat 400 mg eleggyel töltőgép segítségével megtöltjük. Hasonló módon állítunk elő a példákban leírt más vegyületek felhasználásával is tablettákat és kapszulákat. 13. példa 11,2 g d,l-l-(4-benziIoxifenil)-2-(3,3-difenilpropionilamino)-propán 200 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához nitrogénatmoszférában 0° hőmérsékleten 150 ml 1 mólos tetrahidrofurános boránoldatot csepegtetünk. Az elegyet egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 0°-ra hűtjük, és először 150 ml metanolt, majd 30 ml tömény sósavat csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, ismét 150 ml metanollal kezeljük, 50°-ra melegítjük, és csökkentett nyomáson ismét bepároljuk. A kapott fehér, szilárd anyagot kevés metanolt tartalmazó izopropanolból átkristályosítjuk. Ilymódon d,l-1 -(4-benziloxifenil)-2-(3,3-difenilpropilam inoj-propán-hidrokloridot kapunk, mely 187—190°-on olvad. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 45 g d,l-4-benziloxi-anfetamin, 81 g 3,3-difenilpropionsav-anhidrid, 800 ml benzol és 8 csepp tömény kénsav 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
