175580. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibiotikus hatású rifamicin, S- és rifamicin SW-származékok előállítására
9 175580 10 ra a kiviteli módjaira is, amelyek a kiindulási anyagokat az adott reakciókörülmények között képezzük. A találmányt a következő példákban leírjuk. A hőmérsékletértékeket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa 90 g rifamicin S-t feloldunk 100 ml dioxán és 96 g 1-izobutil-piperazin elegyében és az oldatot szobahőmérsékleten 28 óra hosszat állni hagyjuk. Ennek az időtartamnak az eltelte után az oldathoz vizet adunk, citromsavval megsavanyítjuk és a reakcióterméket kloroformban felvesszük. A kloroformos oldatot konyhasó-oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolban oldjuk, az oldathoz cseppenként vizes, koncentrált aszkorbinsav-oldatot adunk a világossárga színeződés eléréséig és utána az elegyet állni hagyjuk. Rövid idő múlva 3-(4-izobutil-l-piperazinilj-rifamicin SV válik ki sárga kristályok alakjában, amely kloroform—metanol—víz-elegyből való kétszeri átkristályosítás után 170°-on olvad. További mennyiség található még a két utóbbi anyalúgban. UV-színkép 0,01 n alkoholos sósavban; maximumok nm-ben (log e): 228 (4,53), 298 (4,28), 433 (3,90). 2. példa Hasonló módon, mint ahogy az 1. példában leírtuk, 90 g rifamicin S-t 100 g l-(2-etil-butil)-piperazinnal reagáltatunk és ily módon a 3-[4-(2-etil-butil)-l-piperazinil]-rifamicin SV-t kapjuk. 3. példa Hasonló módon, mint ahogy az 1. példában leírtuk, 90 g rifamicin S-t 100 g l-(2-metil-butil)-piperazinnal reagáltatunk és ily módon a 3-[4-(2-metil-butil)-l-piperazinilj-rifamicin SV-t kapjuk. 4. példa 3-(4-izobutil-l-piperazinil)-rifamicin SV-t antibiotikumként tartalmazó gyógyszerészeti készítményeket állítunk elő összecsukható kapszula alakjában. összetétel 3-(4-izobutil-l-piperazinil)-rifamicin SV 50,00 mg laktóz 100,00 mg etilcellulóz 1,50 mg sztearinsav 1,50 mg 153,00 mg Előállítás 1. A hatóanyagot a laktózzal összekeverjük. 2. Az etilcellulózt 10-szeres mennyiségű metilénkloridban feloldjuk. 3. Az 1. elegyet a 2. oldattal megnedvesítjük és egy 3—5 mm lyukbőségü szitán át bocsátjuk, utána pedig 40°-ot meg nem haladó hőmérsékleten szárítjuk. 4. A száraz granulátumot 0,5 mm lyukbőségü szitán átengedjük és por alakú sztearinsavval keverjük össze. A keveréket azután 2-es nagyságú összecsukható kapszulákba töltjük. 5. példa 30 g rifamicin S 100 ml dioxánnal készített oldatához hozzáadunk 30 g 1-ciklohexilmetil-piperazint és az elegyet addig hagyjuk állni szobahőmérsékleten, míg a reakcióelegy kezdetben ibolyakék színe narancsbamára változik. A reakcióelegyet ezután vízzel elegyítjük és citromsavval megsavanyítjuk. A kívánt reakcióterméket kloroformban felvesszük. A kloroformos oldatot szárítjuk és bepároljuk, a maradékot kevés metanolban felvesszük és cseppenként tömény, vizes aszkorbinsav-oldatot adunk hozzá addig, míg a kezdetben sötét színű metanolos oldat színe sárgára nem változik. Rövid állás után 3-(4-ciklohexilmetil-l-piperazinil)-rifamicin SV kristályosodik ki, amelyet kloroform—metanol—vízelegyből való kétszeri átkristályosítás után teljesen tisztán kapunk. Op. 173—178°. Az első kristályosítás anyalúgjában a kívánt reakciótermék mellett majdnem kizárólag rifamicin SV található. UV-színkép 0,01 n alkoholos sósavban; maximumok nm-ben (log e): 228 (4,53), 298 (4,28), 433 (3,90). 6. példa Az 1. példában leírt módon eljárva 25 g 40 ml dioxánban oldott rifamicin S-ből 30 g 1-ciklopropilmetil-piperazinnal a 3-(4-ciklopropilmetil-l-piperazinil)-rifamicin SV-t kapjuk, amely kloroform—metanol—vízelegyből való háromszori átkristályosítás után sárga kristályok alakjában keletkezik és 217°-on olvad. UV-színkép 0,01 n alkoholos sósavban, maximumok nm-ben (log e): 225 (4,54), 272 (4,30), 430 (3,81). 7. példa Antibiotikumként 3-(4-ciklohexilmetil-1 -piperazinil)-rifamicin SV-t tartalmazó gyógyszerészeti készítményeket állítunk elő összecsukható kapszulák alakjában. összetétel 3-(4-ciklohexilmetil-1 -piperazinil)-rifamicin SV 100.00 mg laktóz 50,00 mg etilcellulóz 1,50 mg sztearinsav 1,50 mg 153.00 mg 1. A hatóanyagot a laktózzal összekeverjük. 2. Az etilcellulózt 10-szeres mennyiségű metilénkloridban feloldjuk. 3. Az 1. elegyet a 2. oldattal megnedvesítjük és egy 3—5 mm lyukbőségü szitán átbocsátjuk, utána pedig 40°-ot meg nem haladó hőmérsékleten szárítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
