175580. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibiotikus hatású rifamicin, S- és rifamicin SW-származékok előállítására
7 175580 8 vethetjük. A kitermelések 50% körül mozognak, a reakcióelegyből azonban még 30% reagálatlan hidrokinon formájú kiindulási anyag nyerhető ki, mely ismét felhasználható. A 3-(l-piperazinil)-rifamicin S, illetve -SV, illetőleg az említett C-metil-homológoknak az említett alkilezőszerekkel való reakciójánál különösen XR általános képletű alkilezőszereket alkalmazunk, ahol X halogénatomot, így például klór-, bróm- vagy jódatomot jelent vagy egy oxigéntartalmú szervetlen sav, így kénsav vagy kénessav, egy halogénkénsav, így a fluorszulfonsav gyökét képviseli. Ilyen alkilezőszerek tehát például az alkilhalogenidek, így például az R szénhidrogéngyök bromidjai, jodidjai vagy kloridjai, vagy a kénsav vagy a fluorszulfonsav R-mono- vagy -di-észterei. Az említett rifamicin-vegyületnek ezekkel az alkilezőszerekkel való reakciója előnyösen valamely bázis, különösen egy erősen bázisos, nem nukleofil tercier amin, különösen az alábbi képletű amin, ahol X valamely rövidszénláncú-alkil-csoportot, Xj és X2 pedig egy-egy térkitöltő alifás szénhidrogéngyököt jelent, jelenlétében megy végbe. Az Xj és X2 csoportok például 1—12 szénatomos, előnyösen 1—7 szénatomos rövidszénláncú-alkilcsoportok, amelyek egy elágazó szénlánccal rendelkeznek, míg X előnyösen valamely 1—7 szénatomos rövidszénláncú-alkilcsoportot jelent. Elsősorban az úgynevezett Hünig-bázist, azaz az etil-diizopropil-amint használjuk. A reakciót előnyösen valamely közömbös oldószerben, így különösen valamely klórozott alifás szénhidrogénben, például metilénkloridban, vagy valamely alkoholban, így metanolban, szobahőmérséklet és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük, mi mellett 1—1 mól rifamicin-vegyületet és alkilezőszert használunk, és a bázist előnyösen szintén egymoláros arányban alkalmazzuk. A reakció időtartama a reakcióban részt vevő anyagok szerint változik és fél órától 24—48 óráig tarthat. A fenti eljárásváltozatoknál felhasználásra kerülő kiindulási anyagok ismertek vagy önmagában ismert módon előállíthatok. így például a lehetséges kiindulási anyagként használható 3-piperazino-rifamicin SV az előzőekben idézett francia szabadalmi leírásban ismertetett eljárással rifamicin S-ből és piperazinból, majd a reakciót követő, aszkorbinsavval történő redukcióval állítható elő. A reakciótermék a reakcióban gyakran részben kínon, részben pedig hidrokinon formájában van jelen. Előnyös, ha a reakcióterméket a feldolgozás előtt ebben a tekintetben egységesítjük, azaz a jelenlevő hidrokinont kinonná oxidáljuk, illetve a meglevő kinont hidrokinonná redukáljuk és azután az így kapott 3-amino-származékot az egyik, illetve a másik formában elkülönítjük. Az oxidációt előnyösen szervetlen oxidálószerekkel, előnyösen ferriciánkáliummal hajtjuk végre, a redukciót pedig előnyösen aszkorbinsavval vagy Na-ditionáttal végezzük. A reakciótermék elkülönítése az így kapott reakcióelegyekből vagy a közvetlenül kapott reakcióelegyekből is, önmagában ismert módon történik. így például a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és/vagy adott esetben valamely vizes savval, például ásványi savval vagy előnyösen citromsavval, semlegesítjük, és valamely vízzel nem elegyedő oldószert, így például valamely klórozott szénhidrogént, például kloroformot vagy metilénkloridot, adunk hozzá, mi mellett a reakciótermék átmegy a szerves fázisba, amelyből a szokásos módszerekkel, így szárítással, lepárlással és kristályosítással és/vagy kromatográfiás úton vagy más szokásos tisztítási módszerekkel a tiszta formát kapjuk. Az ily módon kapott kinonok, illetve hidrokinonok egymássá könnyen átalakíthatok, így például a fent megnevezett redukáló-, illetve oxidálószerekkel való kezelés útján. A kinonok többnyire ibolyáspiros színezetű vegyületek. A hidrokinonok többnyire sárga színűek és jól kristályosodnak. A hidrokinonok fémsókat, például alkálisókat alkothatnak. A kinonok savakkal savaddíciós sókat alkothatnak. A savaddíciós sók előállításához mindenekelőtt olyan savakat használunk, amelyek gyógyászatiig alkalmazható sók képzésére alkalmasak. Ilyen savakként a következő savak nevezhetők meg: halogénhidrogénsavak, kénsavak, foszforsavak, salétromsav, perklórsav; alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbon- vagy szulfonsavak, így hangya-, ecet-, propion-, borostyánkő-, glikol-, tej-, alma-, borkő-, citrom-, aszkorbin-, malein-, hidroximalein- vagy piroszőlősav; fenilecet-, benzoe-, p-aminobenzoe-, antranil-, p-hidroxibenzoe-, szalicil- vagy p-aminoszalicilsav, embonsav, metánszulfon-, etánszulfon-, hidroxietánszulfon-, etilénszulfonsav; halogénbenzolszulfon-, toluolszulfon-, naftalinszulfon-savak vagy szulfanilsav; metionin, triptofán, lizin vagy arginin. Az új vegyületeknek ezek vagy más sói, így például a pikrátok, a kapott bázisok tisztítására is szolgálhatnak, miközben a bázisokat sókká alakítjuk, ezeket elkülönítjük és a sókból a bázisokat ismét felszabadítjuk. Az új vegyületek például gyógyszerészeti készítmények alakjában kerülhetnek alkalmazásra. Ezek a készítmények az új vegyületeket az enterális, topikális vagy parenterális felhasználásra alkalmas gyógyszerészeti szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony vivőanyagokkal keverve tartalmazzák. Erre a célra olyan anyagok jönnek számításba, amelyek az új vegyületek kel nem reagálnak, így például víz, zselatin, laktóz, keményítő, sztearilalkohol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, propilénglikol, polialkilénglikolok, vazelinek, koleszterin vagy más ismert gyógyszerhordozók. A gyógyszerészeti készítmények például tabletták, drazsék, kenőcsök, krémek, kapszulák alakjában vagy folyékony formában oldatokként, szuszpenziókként vagy emulziókként fordulhatnak elő. Adott esetben ezek a készítmények sterilizálva lehetnek és/vagy segédanyagokat, így tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, oldásközvetítőket vagy az ozmózisos nyomás változtatására sókat vagy pufleranyagokat tartalmazhatnak. A készítmények még más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A készítményeket szokásos módszerekkel állítjuk elő. Az új vegyületek az állatgyógyászatban is alkalmazhatók, például a fent felsorolt alakok egyikében használhatók. A találmány kiterjed az új 3-amino*rifamicin-vegyületek előállítására szolgáló előzőekben leírt eljárás azok5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
