175574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav-származékok előállítására
7 175574 8 F) Klavulánsav-benzilészter-0-(benzil-karbonil-metil)-éter előállítása 1,8 g klavulánsav-benzilésztert 100 ml száraz diklórmetánban oldottunk, és az oldathoz —30 °C-on 0,3 ml bórtrifluorid-éterátot adtunk. 20 ml metilénkloridban oldott 5 g 66%-os tisztaságú diazoecetsav-benzilésztert csepegtettünk az elegyhez 30 perc alatt, és a reakcióelegyet 1 órán át kevertük —30 és —10 °C között. Az oldatot 2x50 ml 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mostuk, és magnéziumszulfáton szárítottuk. Az oldószert szobahőmérsékleten lepároltuk, a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, és hexán/etilacetát eleggyel eluáltuk. Az így kapott, kissé szennyezett olajat ismételten kromatografáltuk. 0,32 g cím szerinti vegyületet kaptunk színtelen olaj formájában. Infravörös spektrum: (film) 1800, 1760, 1750, 1695 cm'1. MMR spektrum: (CDCI3) 7,29 (10H, aromás H); 5,58 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH); 5,13 (4H, —CH2Ph); 5,03 (1H, 3—CH); 4,79 (1H, triple«, J=7 Hz, =C#— —CH2); 4,16 (2H, dublett, J=8 Hz, =CH—C#2); 4,00 (2H, szingulett, =CH—CH2—O—CH2~); 3,40— 2,958 (2H, kettős dublett, J = 18 Hz, 6—CH2). A diazoecetsav-benzilésztert klórhangyasav-benzilészter és diazometán reakciójával állítottuk elő. A 4 °C hőmérsékleten 3 napig végzett reakció 66%-os tisztaságú terméket szolgáltatott olaj formájában. F) Klavulánsav-benzilészter-0-(ciano-metil)-éter előállítása 5,18 g klavulánsav-benzilésztert 50 ml diklórmetánban oldottunk, és az oldatot 4A molekulaszitán szárítottuk, majd pedig szűrtük, —40 és —30 °C közötti hőmérsékletre hűtöttük le, és 1 ml bórtrifluorid-éterátot adtunk hozzá. Az elegyhez ezután 1 óra alatt hozzácsepegtettük 9,3 g amino-acetonitril-hidrokloridból (a Houben—Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 10/4 kötetben leírt módon) előállított diazoacetonitril 250 ml diklórmetános oldatot. Az adagolás során az elegy hőmérsékletét —40 és —30 °C között tartottuk, majd hagytuk, hogy —10 °C-ra melegedjen, és további 1 órán át tartottuk ezen a hőfokon. Az oldatot ezután 200 ml híg nátriumhidrogénkarbonát-oldat három részletével mostuk, kalciumkloridon szárítottuk, és bepároltuk. A ragacsos, barna maradékot szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáltuk. Az elúcióhoz ciklohexán és elilacetát 3:1, később pedig 1 : 1 arányú elegyét használtuk. Ilyen módon alig szennyezett terméket kaptunk. Hasonló körülmények között végrehajtott ismételt kromatografálással 1,56 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum: (film) 1805, 1750, 1698 cm“'. MMR spektrum: (CDC13)8 3,02 (1H, dublett, J=17 Hz); 3,45 (1H, kettős dublett, J=17 Hz és 3 Hz); 4,01 (2H, szingulett); 4,14 (2H, dublett, J=7 Hz); 4,70 (1H, triple«, J=7 Hz); 5,06 (1H, szingulett); 5,14 (2H, szingulett); 5,66 (1H, szingulett); 3,28 (5H, szingulett). G) Klavulánsav-benzilészter-0-(4-nitro-benzil)-éter előállítása 4,33 g klavulánsav-benzilészter 50 ml diklórmetánnal készített oldatát 30 percig szárítottuk 4A molekulaszitán, majd szűrtük és a szürletet —30 °C-ra hütöttük le. 0,8 ml bórtrifluorid-éterátot adtunk hozzá, majd pedig 1 óra alatt, —30 °C-on, keverés közben hozzácsepegtettük 7,34 g 4-nitro-fenil-diazometán 150 ml diklórmetánnal készített oldatát. Hagytuk, hogy a reakcióelegy 1 óra alatt —10 °C-ra melegedjen fel, majd 3 x 150 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mostuk, magnéziumszulfáton szárítottuk és bepároltuk. Kieselgel H adszorbenssel töltött oszlopon végzett ismételt kromatografálás után (kétszer ciklohexán és etilacetát 1 : 1 elegye, egy alkalommal pedig diklórmetán volt az eluálószer) 230 mg tiszta cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum: (film) 1800, 1750, 1700, 1520 cm"1. MMR spektrum: (CDC13) 2,98 (1H, dublett, J=17 Hz); 3,44 (1H, kettős dublett, J=17 Hz és 3 Hz); 4,09 (2H, dublett, J=7 Hz); 3,45 (2H, szingulett); 4,8 (1H, triple«, J=7 Hz); 5,05 (1H, szingulett); 5,14 (2H, szingulett); 5,63 (1H, dublett); 7,27 (5H, szingulett); 7,38 (2H, dublett, J=9 Hz); 8,11 (2H, dublett, J=9 Hz). H) Klavulánsav-benzilészter-O-allil-éter előállítása (i) N-Nitrozo-N-alIil-benzamid 24,1 g nitrogéndioxid 150 ml széntetrakloriddal készült oldatát hozzáadtuk 45 g vízmentes nátriumacetát és 150 ml széntetraklorid elegyéhez keverés közben —20 °C-on. Ezután 28,4 g N-allil-benzamid 150 ml széntetrakloriddal készített oldatát adtuk —5 °C-on az elegyhez keverés közben, majd a reakcióelegyet 30 percig kevertük 0 °C-on. Az elegyet 2 x 400 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mostuk, szárítottuk, és bepároltuk. Ilyen módon 28,5 g N-nitrozo-N-allil-benzamidot kaptunk. vmax (folyadékfilm): 1710, 1650, 1600, 1570, 1355, 1285, 1155, 1040 és 920 cm"1. S(CDC1): 7,83—7,20 (5H, multiple«, Ar#); 6,03—4,83 (3H, multiple«, =H)\ 4,33 (2H, széles dublett, J=5 Hz). (ii) 3-Diazoprop-l-én 4,53 ml pirrolidint adtunk 9,5 g N-nitrozo-N-allil-benzamid 100 ml diklórmetánnal készített és —20 °C- ra hűtött oldatához, majd a reakcióelegyet 15 percig kevertük —20 °C-on. Ilyen módon 3-diazoprop-l-én oldatát kaptuk. vmax (CH2C12): 2030 cm-1. Az oldatot felhasználásáig 0 °C-on tároltuk. (ifi) Klavulánsav-benzilészter-O-allil-éter 2,89 g klavulánsav-benzilésztert 150 ml diklórmetánban oldottunk, az oldatot —30 °C-ra hűtöttük, és hozzáadtunk 1 ml bórtrifluorid-éterátot, majd a fentiek szerint készített 3-diazoprop-l-én-oldatot. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük — 30 és —10 °C között, majd 2 x 200 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mostuk, szárítottuk, és bepároltuk. A visszamaradó olajat 50 g szilikagélen kromatografáltuk, és az oszlopot ciklohexán és etilacetát elegyével eluáltuk. 0,92 g cím szerinti vegyületet kaptunk színtelen folyadék alakjában. [a]D=+45,3° (kloroform; c=l,0). vmax (folyadékfilm): 1800, 1750, 1695, 1300, 1175, 1030. 1010, 995 cm'1. 8(CDC13): 7,37 (5H, szingulett, Ar—H); 6,05—5,70 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
