175574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav-származékok előállítására
9 175574 10 Hz, 5—CH); 5,30—5,10 (2H, multiplet, —CH2—c//=c< ); 5,13 (2H, szingulett, —CH2Ph); XH 5,03 (1H, multiplett, 3—CH); 4,79 (1H, széles triplet!, J=8 Hz, 8—CH); 4,01 (2H, dublett, J=8 Hz, 9—CH2); 3,86 (2H, széles dublett, J=7 Hz, — CH2—CH=CH2); 3,41 (1H, kettős dublett, 3=18 Hz, J'=2,5 Hz, 6a—CH); 2,98 (1H, dublett, J = 18 Hz, 6 fl—CH). Analízis a CI8HI9NOj képlet alapján: számított: C: 65,65%, H: 5,8%, N: 4,25%; talált : C : 65,85%, H : 5,65%, N ; 4,45%. I. Klavulànsav-benzilészter-0-[2-(benziloxi-karbonil)-etil]-éter előállítása (i) N-Nitrozo-N-(benziloxi-karbonil)- ß-amino-propionsav-benzilészter 6,9 g nitrogéndioxid 40 ml széntetrakloridos oldatát keverés közben hozzáadtuk 12,3 g vízmentes nátriumacetát 40 ml széntetrakloriddal készített, —20 °C-ra hűtött oldatához. Ezután 50 ml széntetrakloridban oldott 12,95 g N-(benziloxi-karbonil)-ß-amino-propionsav-benzilésztert adtunk keverés közben a —5 °C-os elegyhez, majd a reakcióelegyet további 30 percig kevertük 0 °C-on, 2 x 100 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mostuk, a széntetrakloridos oldatot szárítottuk és bepároltuk. 12,5 g N-nitrozo-N-(benziloxi-karbonil)- ß-amino-propionsav-benzitesztert kaptunk olaj formájában. vmax (széntetraklorid): 1745, 1705, 1520, 1400, 1350, 1175, 1140, 1095, 960 cm-1. S(CDCI3): 7,30 (10H, szingulett, ArH); 5,46 (2H, szingulett, CH2Ph); 4,90 (2H, szingulett, CH2Ph); 3,92 (2H, triplett, 3=7 Hz); 2,36 (2H, triplett, J=7 Hz). (Az MMR spektrum szerint a kiindulási vegyület és a kapott olaj mindössze körülbelül 73%-os tisztaságú volt.) (ii) Klavulánsav-benzilészter-0-[2-(benziloxi-karbonil)-etil]-éter 3,24 g N-nitrozo-N-(benziloxi-karboniI)-ß-amino-propionsav-benzilésztert 25 ml diklórmetánban oldottunk, és a —20 °C-ra hűtött oldathoz 0,58 ml pirrolidint adtunk, majd az elegyet 15 percig kevertük —20 °C-on. Ilyen módon 3-diazo-propionsav-benzilésztert tartalmazó oldatot kaptunk, amelyet 0 °C-on tartottunk a következő reakciólépésben történő felhasználásig. 1 g klavulánsav-benzilészter 150 ml diklórmetánnai készült és —30 °C-ra hűtött oldatához 0,5 ml bórtrifluorid-éterátot adtunk, majd az elegyhez hozzáadtuk —30 °C-on a fentebb leirt módon előállított 3-diazo-propionsav-beazüészter-oldatot, és a reakcióelegyet 1 órán át kevertük —30 és —10 °C között. Az elegyet 2 x 50 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mostuk, szárítottuk, és bepároltuk. A visszamaradó olajat 30 g szilikagélen kromatografáltuk. Az oszlopot ciklohexán és etilacetát elegyével eluálva 0,21 g cím szerinti vegyületet kaptunk színtelen folyadék formájában. [a]D=29,3° (kloroform; c=l,0). vmax (folyadékfilm): 1805, 1740, 1700, 1240, 1170, 1100, 1040, 1020 cm-1. 8(CDC13): 7,28 (10H, szingulett, Ar—H); 5,60 (1H, dublett, 1=2,5 Hz, 5—CH); 5,14 (2H, szingulett, CH2Ph); 5,09 (2H, szingulett, CH2Ph); 5,02 (1H, multiplett, 3—CH); 4,74 (1H, széles triplett, J=8 Hz, 8—CH); 4,01 (2H, széles dublett, J=8 Hz, 9—CHJ; 3,60 (2H, triplett, 1=7 Hz); 3,41 (1H, kettős dublett, 3=18 Hz, J'=2,5 Hz, 6a—CH); 2,99 (1H, dublett, 3=18 Hz, 6 ß—CH); 2,57 (2H, triplett, 3=7 Hz). M+ 451.1626, C2jH25N07 képlet alapján számított M+ 451.1631. J) Klavulánsav-benzilészter-O-acetonil-éter előállítása 1,0 g klavulánsav-benzilésztert és 1,4 g diazoacetont 30 ml diklórmetánban oldottunk, az oldathoz 20 csepp bórtrifluorid-dietiléterátot adtunk, és 2 órán át kevertük — 10 °C-on. A reakcióelegyet ezután híg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kezeltük, a szerves oldatot vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, magnéziumszulfáton szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáltuk, etilacetát és ciklohexán elegyével eluáltuk. Ilyen módon 190 mg ám szerinti vegyületet kaptunk színtelen olaj formájában. Infravörös spektrum: (kloroform) 1800, 1730—1760, 1695 cm-1. MMR spektrum: (CDClj) 2,10 (3H, szingulett, —CH}); 2,96 (1H, dublett, 3=17 Hz, 6ß—CH); 3,36 (1H, kettős dublett, 3=17 Hz, J'=2,5 Hz, 6a—CH); 3,99 (2H, dublett, J=7 Hz, =CH—CHj); 4,68 (1H, triplett, 3=7 Hz, =CH—CH2); 5,03 (1H, széles szingulett, 3—CH); 5,20 (2H, szingulett, —CH2Pb); 5,70 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH); 7,33 (5H, szingulett, —COjCH2Ph). M (tömegspektrometria): 345. K) Klavulánsav-benzilészter-0-(4-klór-fenacil)-éter előállítása 500 mg klavulánsav-benzilésztert 25 ml diklórmetánban oldottunk, az oldathoz 0,90 g a-diazo-p-klór-acetofenont adtunk, majd a keverés közben —20 °C-ra hűtött oldathoz 0,1 ml bórtrifiuorid-éterátot adtunk. A reakcióelegyet 2 órán át kevertük —20 és —10 °C között, majd hig vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer mostuk, a szerves fázist magnéziumszulfáton szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, és az elúeiót kloroformmal végeztük. 130 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum: (kloroform) 1805, 1750, 1695 cnr*. MMR spektrum: (CDC13) 3,10 (1H, dublett, 3=17 Hz, 6ß—CH); 3,60 (1H, kettős dublett, 3=17 Hz, J'=2,5 Hz, 6a—CH); 4.36 (2H. szingulett, 3=7 Hz, =CH— —CH2O—); 4,74 (2H, szingulett, —OCH2CO—); 5,00 (1H, triplett, 3=7 Hz, =CH—CHj); 5,26 (1H, széles szingulett, 3—CH); 5,37 (2H, szingulett, —CO^CH^h); 5,82 (1H. dublett, 3=2,5 Ha 5—CH); 7,48-8,12 (9H, multiplett, aril). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
