175574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav-származékok előállítására
5 175574 6 mas védőcsoporttal látjuk el a kondenzációs reakció előtt. Az amino- és hidroxil-csoport alkalmas védőcsoportja a benziloxi-karbonil-csoport, míg a karboxil-csoport benzilészterré alakítva védhető. Az említett védőcsoportok hidrogénezéssel távolíthatók el önmagában ismert módon. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a klavulánsav valamely hidrolizálható vagy hidrogenolizálható észterét valamely (XIII) általános épletű vegyülettel éterezzük, ahol Q jelentése olyan csoport, amely elektronban gazdag csoporttal könnyen kiszorítható. Előnyösen Q jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy aktív észter, például metánszulfonát, toluolszulfonát stb. A reakciót általában savmegkötő, például kollidin, diciklohexilamin stb. jelenlétében végezzük. A diazovegyületek előállítására vonatkozólag lásd Houben—Weyl: Methoden der Organischen Chemie, 10/4 kötet, 4. kiadás.) A találmány szerinti eljárást az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. A kiindulási vegyületek előállítása : A) Klavulánsav-metilészter-O-metil-éter előállítása 1,5 g klavulánsav-benzilésztert 10 ml metanolban 30 percig hidrogéneztünk 0,4 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében, környezeti hőmérsékleten és nyomáson. Az oldatot celiten keresztül szűrtük, a szűrlethez diazometán éteres oldatát adtuk 0 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagytuk 0 °C-on. Az oldószert ezután lepároltuk, és a visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáltuk. Második eluált termékként 35 mg nyers klavulánsav-metilészter-O-metil-étert kaptunk. Ismételt kromatografálás 15 mg színtelen olaj formájában szolgáltatta a cím szerinti vegyületet. Infravörös spektrum: (kloroform): 1800, 1750, 1695 cm-1. MMR spektrum: (CdCl3) 3,03 (1H, kettős dublett, J=17 Hz, J'=l Hz, 6ß—CH); 3,53 (1H, kettős dublett, J= 17 Hz, J'=2,5 Hz, 6a—CH); 3,31 (3H, szingulett, —OCH3); 3,79 (3H, szingulett, —C02CH3); 4,03 (2H, dublett, J=7 Hz, —CH2OCH3); 4,88 (1H, széles triple«, J=7 Hz, olefin —CH); 5,08 (1H, multiple«, 3—CH); 5,708 (1H, kettős dublett, J=2,5 Hz, J'=2,5 Hz, 5—CH). B) Klavulánsav-benzilészter-O-metil-éter előállítása 300 mg klavulánsav-benzilésztert 25 ml száraz metilén-dikloridban oldottunk, és az oldatot 0 °C-ra hűtöttük le. 5 csepp bórtrifluorid-éterátot adtunk hozzá 0 °C-on, majd pedig diazometán éteres oldatát. A reakcióelegyet 0 °C-on kevertük egy órán át, majd 2 x 25 ml 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mostuk, a szerves fázist magnéziumszulfáton szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. Kromatográfiás tisztítással 66 mg cim szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum: (kloroform) 1800, 1745, 1695 cm-1. MMR spektrum: (CDCI3) 3,10 (1H. dublett, J=17 Hz, 6(3—CH); 3,35 (3H, szingulett, —OCH3); 3.60 (1H, kettős dublett, J=17 Hz, J' = 2,5 Hz, 6a—CH); 4,12 (2H, dublett, J=8 Hz, —CH2OCH3); 4,94 (1H, triple«, J=8 Hz, =CH—CH2); 5,24 (1H, széles szingulett, 3—CH); 5,32 (2H, szingulett, —C02C//2Ph); 5,82 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH); 7,51 (5H, szingulett, —C02CH2Ph). C) Klavulánsav-metilészter-O-benzil-éter előállítása 300 mg klavulánsav-benzilésztert 25 ml metilénkloridban oldottunk, az oldatot —30 °C-ra hűtöttük, 5 csepp bórtrifluorid-éterátot és diazotoluol éteres oldatát adtuk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük — 30 °C hőmérsékleten, majd 3 x 25 ml 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítottuk, bepároltuk, és a maradékot kromatografáltuk. 150 mg olajat kaptunk, amely klavulánsav-benzilészter-O-benzil-éter volt. Az olajat 5 ml tetrahidrofuránban oldottuk, és 20 percig hidrogéneztük 20 mg 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében környezeti hőmérsékleten és nyomáson. Az elegyet szűrtük, és a szűrlethez diazometán éteres oldatát adtuk 0 °C-on. Az oldószert lepároltuk, és kromatografálással 30 mg színtelen olajat kaptunk, amely a cím szerinti vegyület volt. Infravörös spektrum: (kloroform) 1800, 1750, 1695 cm'1. MMR spektrum: (CDC13) 3,12 (1H, dublett, J = 17 Hz, 6ß—CH); 3,62 (1H, kettős dublett, J= 17 Hz, I'=2,5 Hz, 6a—CH); 3,89 (3H, szingulett, —CO2CH3); 4,25 (2H, dublett, J=8 Hz, =CH—CH20); 4,61 (2H, szingulett, —OCH2Ph); 5,02 (1H, széles triplett, J=8 Hz, =Ctf— CHj); 5,18 (1H, multiple«, 3—CH); 5,82 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH); 7,49 (5H, szingulett. —OCH2Ph). [*1d= +15° (c=l,37; metanol). D) Klavulánsav-benzilészter-0-(etoxi-karbonil-metil)-éter előállítása 1,44 g klavulánsav-benzilésztert 100 ml száraz diklórmetánban oldottunk, és —30 °C hőmérsékleten hozzáadtunk az oldathoz 0,3 ml bórtrifluorid-éterátot. Az elegyhez 30 perc alatt hozzácsepegtettünk 10 ml diklórmetánban oldott 2,90 g (5 ekvivalens) diazoecetsav-etilésztert, és a reakcióelegyet 1 órán át kevertük —30 és —10 °C között. Az elegyet ezután 3 x 50 ml 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mostuk, magnéziumszulfáton szárítottuk, az oldószert szobahőmérsékleten lepárolluk, és a maradékot kromatografáltuk. 600 mg cím szerinti vegyületet kaptunk színtelen olaj formájában. Infravörös spektrum: (kloroform) 1800, 1745, 1695 cm-1. MMR spektrum: (CDC13) 1,29 (3H, triplett, J=8 Hz, —C02CH2CH3); 3,00 (1H, dublett, J= 17 Hz, 6 fi—CH); 3,50 (1H, kettős dublett, J=17 Hz, J'=2,5 Hz, 6a— —CH); 3,97 (2H, szingulett, —CH2COOEt); 3,90-^1,50 (4H, összetett szerkezet, =CH—CH2 és C02CH2CH3); 4,19 (1H, triplett, J=8 Hz, =CH—CHj); 5,14 (1H, széles szingulett, 3—CH); 5,23 (2H, szingulett, —C02CH2Ph); 5,72 (1H, dublett, 2,5 Hz, 5—CH); 7,37 (5H, szingulett, —C02CH2Ph). [a]o = +35,3° (c=l,29; metanol). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
