175573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav-tioéterek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 175573 6 Az oxidációt általában közömbös oldószer, így diklórmetán jelenlétében végezzük. A (II) általános (ceptetü karbonsavsok hidrogenolizálható (II) általános képletű észterekből, így a benzil- és a metoxi-benzil-észterekből hidrogénezéssel állíthatók elő, közepes vagy kis hidrogénnyomás alkalmazásával, valamely átmeneti fém katalizátor, így 10%-os palládium /szén katalizátor jelenlétében. Az alkalmazott katalizátor súlya a tioéteréhez képest 1 : 3. A hidrogénezés előnyös oldószere a tetrahidrofurán és az etanol. Bázis jelenlétében a képződő karbonsav karbonsavsóvá alakul, amelyet azután elkülönítünk. Az X helyében —S-csoportot tartalmazó (II) általános képletű karbonsavsók a megfelelő karbonsavészterekből igen enyhe bázikus hidrolízissel állíthatók elő. így például a hidrolízist bázis lassú hozzáadásával 7—9 közötti pH-értéken tartott vizes oldatban végezhetjük. Előnyösen alkamazható bázis erre a célra a lítiumhidroxid, nátriumhidroxid stb. Előnyösen hidrolizálható karbonsavészter a metil-, metox i-metil- és a benzil-észter. Közülük a metoxi-metil-észter alkalmazása célszerű. A (II) általános képletű karbonsavsók önmagában ismert módon, ioncserével is előállíthatok. Például úgy járhatunk el, hogy a (II) általános képletű vegyület vizes lítiumsójának oldatát vezetjük át nátrium-alakban levő ioncserélő gyantaágyon (például Amberlite1 * * * * * * * * (R) 120, amely egy szulfonált polisztirol-divinilbenzol kopolimer). Az átvezetést a körülbelül 10-szeres feleslegben vett gyantán az elúció befejeződéséig folytatjuk. A képződő karbonsav-nátriumsót fagyasztva szárítással vagy más módon különíthetjük el. Hasonló módon, a nátriumsót lítiumsóvá vagy káliumsóvá alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 1. példa 3-(2-Tiobenzil-etilidén)-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-benzilészter (A reakciót az A reakcióvázlat szemlélteti) 0,5 g klavulánsav-benzilésztert 50 ml diklórmetánban oldunk, az oldatot —30 °C-ra hűtjük, 7 csepp bórtrifluorid-éterátot, majd pedig 5 ml diklórmetánban oldott 0,22 g benzilmerkaptánt csepegtetünk hozzá ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük — 30 és 0 °C között, majd 3 x 25 ml 3%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot kromatografáljuk. 0,15 g (25%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. Infravörös spektrum: (kloroform) vmax-értékek, cm-1: 1800, 1745, 1690. MMR spektrum: (deutero-kloroform) 8-értékek: 3,00 (1H, dublett, J=17 Hz, 6ß—CH); 3,52 (1H, kettős dublett, J=17 Hz, J'=2,5 Hz, 6a—CH); 3,20 (2H, dublett, J=8 Hz, —CH2SB2); 3,77 (2H, szingulett, —SGff2C6H5); 4,77 (1H, triple«, J=8 Hz, =CH— —CH2—); 5,18 (1H, széles szingulett, 3—CH); 5,30 (2H, szingulett, —C02CH2C6H3); 5,72 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 6—CH); 3,40 és 7,50 (10H, két szingulett, —SCH2C6H5 és —COOCH2C6H5). Mólsúly (tömegspektrometriával) 395. A vegyület (i-laktamáz-gátló koncentrációja, I30, Escherichia coli H-g/ml 0,3 Klebsiella aerogenes E70 0,2 Staphylococcus aureus Russell 0,07 Pseudomonas aeruginosa A. 1,8 Pseudomonas dalgleish 0,76 Citrobacter mantio 24 2. példa 3-(2-Benzil-szulfinil-etilidén)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-benzilészter (A reakciót a B reakció vázlat szemlélteti) 0,0395 g 3-(2-benziltio-etilidén)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-benzilészlert 5 ml diklórmetánban oldunk, és az oldatot 0,019 g m-klór-perbenzoesavval kezeljük 0 °C-on. A reakcióelegyet 30 percig keverjük 0 °C-on, majd 3 x 5 ml 3%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. Az oldószert lepároljuk, és a ragacsos maradékot kromatografáljuk. 0,03 g (73%) cím szerinti vegyületet kapunk. A termék az R és az S szulfoxid elegye. [a]“= +7,2° (c=0,94; metanol). Infravörös spektrum: (kloroform) i> -értékek, cm-1: 1800, 1750, 1700. MMR spektrum: (deutero-kloroform) S-értékek: 3,10 (1H, dublett, J= 17 Hz, 6(3—CH); 3,50 (2H, széles dublett, J=8 Hz, =CH—CH2—); 3,62 (1H, kettős dublett, J = 17 Hz, J'=2,5 Hz, 6a—CH); 3,87 és 3,97 (2H, két szingulett, —S(0)C772C6H5, R és S szulfoxid); 4,86 (1H, széles triplett, J=8 Hz, =CH—CH2—); 5,26 (1H, széles szingulett, 3—OH); 5,33 (2H, szingulett, —COOCH2C6Hj);5,83 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH) 7,48 (10H, szingulett, —COOCH2C6//3 és -S(0)CH2C6H5). A vegyület antibakteriális hatása, in vitro, [xg/ml Staphylococcus aureus Oxford 62 Staphylococcus aureus Russell 62 A vegyület p-laktamáz-gátlása, I30, [zg/ml Escherichia coli JT4 0,07 Klebsiella aerogenes E70 0,8 Staphylococcus aureus Russell 0,16 Pseudomonas aeruginosa A. 0,6 Citrobacter mantio 0,26 3. példa 3-[2-(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tioetilidén]-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-metilészter (A reakciót a C reakcióvázlat szemlélteti) 0,213 g klavulánsav-metilésztert 10 ml diklórmetánban oldunk, és az oldathoz —20 °C-on 5 csepp bórtrifluorid-éterátot, majd pedig 0,12 g l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il-tiolt adunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, és közben hagyjuk, hogy a hőmérséklet fokozatosan —10 °C-ra emelkedjen. Az oldatot ezután 3 x 10 ml 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
