175573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav-tioéterek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 175573 8 A visszamaradó nyers terméket kromatografáljuk. Ilyen módon körülbelül 40%-os termeléssel kapjuk a cim szerinti vegyületet. [aE = + 13° (c=l,34; metanol). Infravörös spektrum: (kloroform) vmax-értékek, cm-1: 1800, 1750, 1690. MMR spektrum: (deutero-kloroform) 8-értékek: 3,04 (1H, dublett, J= 17 Hz, 6ß—CH); 3,50 (1H, kettős dublett, J —17 Hz, J'=2,5 Hz, 6a—CH); 3,73 (3H, szingulett, — COOCtfj); 3,88 (3H, szingulett, =N—C//3); 3,97 (2H, dublett, J=8 Hz, =CH—C//2); 4,92 (1H, széles triplett, =CH—CH2—); 5,00 (1H, széles szingulett, 3—CH); 5,72 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH). A vegyület (3-lak tamáz-gátlása, IJ0, H-g/ml Escherichia coli JT4 0,02 Klebsiella aerogenes E70 »1,0 Staphylococcus aureus Russell 0,21 Proteus mirabilis C889 0,56 Pseudomonas aeruginosa A 0,035 Pseudomonas dalgleish 0,08 Enterobacter P99 0,01 4. példa 3-(2-Tiobenzil-etiIidén)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo-[3.2.0]heptán-2-karbonsav-metilészter 1 g klavulánsav-metilésztert 50 ml diklórmetánban oldunk, és az oldatot —30 °C-ra hűtjük. 15 csepp bórtrifluorid-éterátot és 10 ml diklórmetánban oldott 0,62 g benzilmerkaptánt adunk hozzá, és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük —30 és —10 °C között. 3x50 ml 3%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó sárga olajat kromatografáljuk. 0,219 g (20%) cím szerinti vegyületet kapunk, világossárga olaj alakjában. [*]d=+26° (c= 1,69; metanol). Infravörös spektrum: (kloroform) vmax-értékek, cm-1: 1800, 1750, 1690. MMR spektrum: (deutero-kloroform) 8-értékek: 2,93 (1H, dublett, J = 17 Hz, 6(3—CH); 3,15 (2H, dublett, J=8 Hz, =CH—CH2)\ 3,45 (1H, kettős dublett, J=17 Hz, J'=2,5 Hz, 6a—CH); 3,67 (2H, szingulett, —SCH2C6Hj); 3,74 (3H, szingulett, — COOCH3); 4,67 (1H, széles triplett, J=8 Hz, =CH—CHj); 5,05 (1H, széles szingulett, 3—CH); 5,67 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH); 7,29 (5H, szingulett, —SCH2C6H5). A vegyület [3-laktamáz-gátlása, Is0, P-8/ml Escherichia coli JT4 0,15 Klebsiella aerogenes E70 0,28 Staphylococcus aureus Russell 0,01 Pfoteus mirabilis C889 0,52 Pseudomonas aeruginosa A 0,54 Pseudomonas dalgleish 0,03 Enterobacter P99 0,34 5. példa 3-(2-BenziI-szulfinil-etilidén)-7-oxo-4-oxa-l-azabicikIo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-metilészter és 3-(2- -benziI-szulfoniI-etilidén)-7-oxo-4-oxa-l-azabicikIof3.2.0]heptán-2-karbonsav-metilészter (A reakciókat a D reakcióvázlat szemlélteti) 0,095 g 3-(2-tiobenzil-elilidén)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-metilésztert 5 ml száraz diklórmetánban oldunk, és az oldathoz 0 °C-on 0,078 g m-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük 0 °C-on, majd 3 x 5 ml 3%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot kromatografáljuk. Először 0,028 g (27%) 3-(2-benzil-szulfonil-etilidén-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-metilésztert kapunk az elúcióval, színtelen olaj alakjában. [a]o — + 8,1° (c = 1,15 ; metanol) Infravörös spektrum: (kloroform) vmax-értékek, cm-1: 1805, 1755, 1695. MMR spektrum: (deutero-kloroform) 8-értékek: 3,02 (1H, dublett, J=17 Hz, 6ß—CH); 3,50 (1H, kettős dublett, J=17 Hz, J'=2,5 Hz, 6a—CH); 3,65 (2H, dublett, J=8 Hz, =CH—CHZ—); 3,75 (3H, szingulett, —COOCtfj); 4,13 (2H, szingulett, —Ctf2C6H5); 4,74 (1H, széles triplett, —CH—CH2—); 5,14 (1H, széles szingulett, 3—CH); 5,75 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH); 7,37 (5H, szingulett, —CH2C6H5). A vegyület p-Iaktamáz-gátlása, I50, pg/ml Escherichia coli JT4 <0,0076 Klebsiella aerogenes E70 0,12 Staphylococcus aureus Russell 0,01 Proteus mirabilis C889 0,16 Pseudomonas aeruginosa A 0,025 Pseudomonas dalgleish <0,0076 Enterobacter P99 0,015 Második termékként az oszlopról 3-(2-benzil-szulfinil-etilidén)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2- -karbonsav-metilésztert eluálunk, színtelen olaj alakjában. [«]d=0o (c=0,78; metanol) Infravörös spektrum: (kloroform) vmax-értékek, cm . 1800, 1755, 1690. MMR spektrum: (deutero-kloroform) 8-értékek: 3,00 (1H, dublett, J=17 Hz, 6(3—CH); 3,41 (2H, dublett, J=8 Hz, =CH—C//2); 3,49 (1H, kettős dublett, J=17 Hz, J'=2,5 Hz, 6a—CH); 3,75 (3H, szingulett, —COOCHj); 3,90 (2H, szingulett, —CH2C6H5); 4,78 (1H, széles triplett, J=8 Hz, —CH—CH2) ; 5,18 (IH, széles szingulett, 3—CH); 5,73 (1H, dublett, 5—CH); 7,32 (5H, szingulett, —CH2C6H5). J=2,5 Hz, A vegyület (3-laktamáz-gátlása, I50, P-g/ml Escherichia coli JT4 0,05 Klebsiella aerogenes E70 0,86 Staphylococcus aureus Russell 0,12 Proteus mirabilis C889 0,56 Pseudomonas aeruginosa A 0,10 Pseudomonas dalgleish 0,03 Enterobacter P 99 «0,076 6. példa 3-(2-Tiobenzil-etilidén)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-nátriumsó 0,0957 g 3-(2-tiobenzil-etilidén)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-metilésztert n nátriumhidroxid-oldattal 9,5-es állandó pH-értéken a hidrolízis befejeződéséig hidrolizálunk. Kromatografálással (eluálószer n-butanol, etanol és víz 4 : 1 : 1 arányú elegye) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
