175573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav-tioéterek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 175573 4 lános képletű vegyület nagy koncentrációban lesz jelen a szövetekben. Ezért a találmány szerinti egyik előnyös gyógyszerforma a (II) általános képletű sót tartalmazza steril formában. Egyes esetekben a (II) általános képletű vegyületet tartalmazó orális gyógyszerkészítmény hatékonyságát pufferanyag alkalmazásával vagy intesztinális bevonó anyaggal növelhetjük úgy, hogy a találmány szerinti vegyületek ne érintkezzenek hosszabb ideig az erősen savas gyomornedvvel. A pufferanyagot tartalmazó vagy intesztinálisan bevont gyógyszerkészítményeket önmagukban ismert módon állíthatjuk elő. A (II) általános képletű vegyület az egyedüli terápiás szer lehet a gyógyszerkészítményben, azonban arra is lehetőség van, hogy más biológiailag aktív anyaggal, például valamely penicillin- vagy cefalosporin-származékkal együtt legyen jelen. Ezek a szinergista gyógyszerkészítmények előnyösen nemcsak olyan penicillin- vagy cefalosporin-származékokat tartalmazhatnak, amelyek igen érzékenyek a fí-laktamázokra, hanem olyanokat is, amelyek jelentős mértékben ellenállók a p-laktamázokkal szemben. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a (II) általános képletű vegyületen kívül előnyös fj-Iaktám antibiotikumként a következőket tartalmazhatják: benzil-penicillin, fenoxi-metil-penicillin, karbenicillin, meticillin, propicillin, ampicillin, amoxicillin, epicillin, tikarcillin, cikloacillin, cefaloridin, cefalotin, cefazolin, cefalexin, cefoxitin, cefacetril, cefamandol, cefapirin, cefradin, cefaloglicin és más ismert penicillin- és cefalosporin-származékok vagy elővegyületeik, például hetacillin, metampicillin, a benzil-penicillin, ampicillin, amoxicillin vagy cefaloglicin acetoxi-metil-, pivaloiloxi-metil- vagy ftalidil-észtere vagy a karbenicillin vagy tikarcillin fenil-, tolil- vagy indanol-oc-észtere stb. Természetesen, abban az esetben, ha a gyógyszerkészítményben jelenlevő penicillin- vagy cefalosporin-származék nem alkalmas orális beadásra, akkor parenterá- Iisan beadható gyógyszerkészítményt állítunk elő. Ha a gyógyszerkészítmény a (II) általános képletű vegyület mellett valamely penicillin- vagy cefalosporin-származékot is tartalmaz, akkor a (II) általános képletű vegyület és a penicillin- vagy cefalosporin-származék aránya tág határok között változhat, például 1 : 10 —3 : 1 között, előnyösen 1 : 5—2 : 1, így 1 : 1—1 : 3 között lehet. Az antibakteriális szer teljes mennyisége az egységnyi dózisú gyógyszerkészítményben 50—1500 mg között van általában, rendszerint azonban 100—1000 mg közötti. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények, többek között, a légutak, a vizeletkiválasztó rendszer és az emberi lágy szövetek fertőzéseinek kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény háziállatok fertőzésének kezelésére is alkalmas, így például a masztitisz gyógyítására. A kezelés során a napi dózis általában 50—3000 mg, többnyire azonban 100—1000 mg között van. Az egész szervezetre kiterjedő súlyos fertőzések kezelése során vagy különösen ellenálló organizmusoktól származó fertőzéseknél nagyobb dózisok is alkalmazhatók azonban, a klinikai gyakorlatnak megfelelően. A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben a penicillin- vagy cefalosporin-származék általában legfeljebb olyan mennyiségben van jelen, amilyen mennyiség-> ben akkor alkalmazzák, ha az illető penicillin- vagy cefalosporin-származék az egyedüli hatóanyag a fertőzés kezelése során. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény különösen előnyösen 150—1000 mg amoxicilliní, ampicillint vagy ezek elővegyületét (például sót, hidrátot vagy in vivo hidrolizálható észtert) és 50—500 mg (II) általános képletű vegyületet tartalmaz. Célszerűen, a találmány szerinti gyógyszerkészítmény 200—500 mg amoxicillint, ampicillint vagy ezek elővegyületét és 50—250 mg (II) általános képletű vegyületet tartalmaz. Az amoxicillin-trihidrát és az amoxicillin alkálifémsói különösen előnyösen alkalmazhatók a találmány szerinti vegyületekkel együtt. A találmány szerint a (II) általános képletű klavulánsav-tioétereket úgy állítjuk elő, hogy a klavulánsav valamely észterét egy (VIII) általános képletű vegyülettel, ahol R jelentése a fenti, reagáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott (II) általános képletű karbonsavésztert a megfelelő (II) általános képletű karbonsav-alkálifémsóvá alakítjuk, és adott esetben a (II) általános képletű szulfidot a megfelelő (II) általános képletű szulfoxiddá vagy szulfonná oxidáljuk. Az X helyében —S-csoportot tartalmazó (II) általános képletű észtereket először úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) képletű klavulánsav valamely észterét egy (Vili) általános képletű tiollal reagáltatjuk, savkatalizátor jelenlétében. Abban az esetben, ha az R szubsztituens reakcióképes csoportot, például amino- vagy karboxilát-csoportot tartalmaz, azt a reagállatás előtt védőcsoporttal láthatjuk el, önmagában ismert módon, majd pedig ugyancsak önmagában ismert módon regenerálhatjuk. A katalizátor előnyösen egy Lewis-sav katalizátor, például bórtrifluorid vagy valamely, ezzel egyenértékű vegyület, például bórtrifluorid-éterát, így bórtrifluorid-dietiléterát. A fenti reakciót általában olyan oldószer jelenlétében hajtjuk végre, amely közömbös az alkalmazott reakciókörülmények között (például száraz és nem tartalmaz hidroxil-csoportot). Ilyen oldószer például a kloroform, diklórmetán, tetrahidrofurán, dioxán stb. A reakciót előnyösen alacsony vagy nem túlságosan magas hőmérsékleten, például —80 és +30 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen —50 és 0 °C között végezzük. Az X helyében —S(O)- vagy —S(0)2-csoportot tartalmazó (II) általános képletű karbonsavésztereket a megfelelő, X helyében —S-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületből enyhe oxidációval állíthatjuk elő. Az oxidációs reakciót környezet vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten, pldául —20 és +20 °C között, célszerűen —12 és +5 °C között, így 0 °C-on hajtjuk végre. Az oxidációhoz oxidálószerként célszerűen szerves persavat alkalmazunk. Alkalmas sav erre a célra például a m-klór-perbenzoesav és a vele egyenértékű reagensek. Egy ekvivalens mennyiségű oxidálószer alkalmazásával az X helyében —S(0)-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet kapunk, míg két ekvivalens mennyiségű oxidálószer használata az X helyében —S(02)-csoprotot tartalmazó (II) általános képletű vegyület képződéséhez vezet. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
