175572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-metoxi-alfakarboxi-penám-3-karbonsavak előállítására
7 175572 8 két, például metil- vagy propil-p-hidroxibenzoátot vagy szorbinsavat, és kívánt esetben szokásos ízesítő és színesítő anyagokat. A találmány szerinti eljárással készített kúpok a szokásos alapanyagokat tartalmazzák, így kakaóvajat vagy más glicerideket. Parenterális beadásra folyékony egység-dózis-készítményeket állítunk elő steril vivőanyagokkal, előnyösen vízzel. A vivőanyagtól és a koncentrációtól függően a hatóanyagot a vivőanyagban szuszpendáljuk, vagy feloldjuk. Oldatok készítése esetén a hatóanyagot injekcióhoz alkalmas vízben oldjuk és sterilen szűrjük, majd ampullába töltjük és az ampullát leforrasztjuk. Előnyösen adjuvánsokat, így helyi érzéstelenitőt, konzerválószert és pufferhatású anyagokat oldhatunk a vivőanyagban. A stabilitás fokozására a készítményt az ampullába töltés után kifagyaszthatjuk, és a vizet vákuumban eltávolíthatjuk. A száraz liofilizált port tartalmazó ampullát azután leforrasztjuk, és a készítményhez egy injekciós vizet tartalmazó ampullát mellékelünk, amelynek tartalmával helyreállítható a kívánt oldat felhasználás előtt. A parenterális szuszpenziókat lényegében az imént említettekhez hasonlóan állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a hatóanyagot a vivőanyagban nem oldjuk, hanem szuszpendáljuk, és a sterilizálást nem szűréssel végezzük. Sterilizálás céljából a vegyületet etilénoxiddal kezeljük a steril vivőanyagban való szuszpendálás előtt. Az ilyen készítményekhez előnyösen felületaktív szert vagy nedvesítőszert adunk, mely elősegíti a hatóanyag egyenletes eloszlását. A gyógyászati készítmények 0,1—99 súly%, előnyösen 10—60 súly% hatóanyagot tartalmaznak a beadás módjától függően. Az egységdózis-készítmény előnyösen 50—500 mg hatóanyagot tartalmaz. A hatóanyag napi dózisa felnőtt embernek 100—3000 mg, például 1500 mg, pontos mennyisége természetesen a beadás módjától és gyakoriságától függ. Az I általános képletű penam-3-karbonsav-származékok oldallánca aszimmetriás szénatomot tartalmaz. A találmány tárgyát képezi az I általános képletű vegyület valamennyi lehetséges epimerjének, illetve valamennyi lehetséges epimert tartalmazó gyógyászati készítménynek előállítási eljárása. Az epimerek keverékét, illetve az epimer-keveréket tartalmazó gyógyászati készítménynek előállítási eljárása szintén a találmány tárgyát képezi. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szokatlanul stabilak a Gram-negatív béta-laktamázokkal szemben és hatásosak minden fontosabb Gram-negatív kórokozóval szemben a Pseudomonas aeruginosa kivételével. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa a) 6a-metoxi-6 ß-amino-penam-3-karbonsav-benzilészter A 2 407 000 számú NSZK közzétételi iratban ismertetett 6a-metiltio-vegyületet Jen és mt. [J. Org. Chem. 1973, 38, 1857] módszerével a cím szerinti vegyületté alakítjuk át. b) 6a-metoxi-6ß-(2'-fenoxikarbonil-tien-3-iI-acetamido)-penam-3-karbonsav-benzilészter 1,6 mmól 6a-metoxi-6ß-amino-penam-3-karbonsav-benzilészter 15 ml alkoholmentes metilénkloriddal készített oldatához, amely 0,2 ml piridint is tartalmaz, 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten 2 mmól fenil-hidrogén-tien-3-il-malonátból készített savklorid 4 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk. 2,5 óra múlva a reakcióelegyet vízzel, híg sósavval, ismét vízzel, majd híg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk és megszárítjuk, majd bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, amikor is 52,2% hozammal a kívánt diésztert kapjuk. NMR (CDCI3) 8=1,35 (6H, s, geminális metil-csoportok), 3,55 (3H, s, OCH3) 4,52 (1H, s, C3 proton), 5,09 (1H, s, 2'-proton), 5,27 (2H, s, OCH2Ph), 5,69 (1H, s, C5 proton), 7,09—7,88 (13H, m, fenil- és tienil-protonok). c) 6a-metoxi-6 ß-(2'-fenoxikarbonil-tien-3-iI-acetamido)-penam-3-karbonsav 150 mg b) bekezdés szerinti diésztert 10 ml abszolút etanol és 3 ml víz elegyében oldunk, és az oldathoz 1 egyenérték n nátriumhidrogénkarbonátot adunk. Az oldatot 200 mg 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 2,5 órán át hidrogénezzük 3,5 atm nyomáson. A hidrogénezés után kapott terméket fagyasztva szárítjuk. A cím szerinti vegyület nátriumsóját kapjuk 62% hozammal. NMR (D20) 8=1,4 és 1,6 (6H, 2s, geminális metil-csoportok, 3,45 és 3,60 (3H, 2s, OCH3) 4,35 (1H, s C, proton), 5,1 (1H, s, 2'-proton), 5,6 (1H, s, C5 proton), 7—7,7 (8H, m, fenil- és tienil-protonok). d) 6 ß-(D,L-2-karboxi-2-tien-3'-il-acetamido)-6a-metoxi-penam-3-karbonsav 0,460 g (0,9 mmól) 6a-metoxi-6ß-(D,L-2-fenoxikarbonil-2-tien-3'-il-acetamido)-penam-3-karbonsav-nátriumsót és 0,7 g nátriumtetraborát dekahidrátot 15 ml vízben 4 órán át keverünk szobahőmérsékleten. Ezután az oldatot pH 4,0-ig megsavanyítjuk, majd kétszer 10 ml etilacetáttal mossuk, azután pH 1,5-ig megsavanyitjuk és kétszer 20 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, azután híg nátriumhidrogénkarbonát oldattal extraháljuk 6,5 pH-nál. A vizes extraktumot éterrel mossuk, és fagyasztva szárítjuk. A cím szerinti vegyület dinátriumsóját kapjuk 0,240 g mennyiségben, 58,2% hozammal. A vegyület vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,25 (szilikagél, 7:7:1 arányú kloroform-aceton-ecetsav futtatóelegy). NMR (D20), 8=1,55 (6H, s, geminális metil-csoportok), 3,65, 3,75 (3H, 2xs, —OCH3), 4,5 (1H. s, C3 proton), 5,7 (1H, s, C, proton), 7,2—7,8 (3H, m, tienil-protonok). 2. példa a) 6<x-metoxi-6 ß-(2'-benziloxikarbonil-tien-3-il--acetamido)-penam-3-karbon sav-ben züészter 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
