175572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-metoxi-alfakarboxi-penám-3-karbonsavak előállítására
9 175572 10 1,6 mmól 6<x-metoxi-6ß-amino-penam-3-karbonsav-benzilészter és 0,2 ml piridin 15 ml alkoholmentes metilénkloriddal készített oldatához 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk 2 mmól monobenzil-3-tienil-malonát savkloridjának 4 ml metilénkloriddal készített oldatát. 2,5 óra múlva a reakcióelegyet az 1. példa szerinti módon feldolgozzuk. Szilikagéles kromatografálás után 0,64 g (66%) tiszta diésztert kapunk. vm„ CHCI3 3250, 1770, 1735, 1685, 1495 cm-1. (CDC13) 1,33 (bs, 6H, C2—C//3), 3,43 és 3,47 (2s, 3H, OC//3), 4,50 (2s, 1H, C2'—H), 4,85 (s, 1H, C3—H), 5,28 (2s, 4H, CH20), 5,63 (s, 1H, C5—H), 7,5 (m, 8H, Ar—H), 7,74 és 7,91 (2bs, 1H, NH). b) 6a-metoxi-6 ß-(2'-karboxi-tien-3-il-acetamido)-penam-3-karbonsav 200 mg a) bekezdés szerinti dibenzilészter 10 ml abszolút etanollal és 3 ml vízzel készített oldatát és 0,5 ml n nátriumhidrogénkarbonát oldatot 4 órán át hidrogénezünk 200 mg 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében. A katalizátor kiszűrése és a reakcióelegy bepárlása után kapott terméket pH 2-nél etilacetát és víz között megosztjuk. Az etilacetátos fázist megszárítjuk, amikor is a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet azután dinátriumsóvá alakítunk vizes etanolban való oldás után a pH 6,5-re való beállításával. A kapott terméket fagyasztva szárítjuk. 140 mg terméket kapunk, amely a vékonyrétegkromatogram alapján lényegében tiszta vegyület. KBr 1760, 1670, 1605, 1500, 1365 cm-1; 8(D20) 1,4 (bs, 6H, CHj) 3,45 és 3,52 (2s, 3H, OCH3), 4,26 (s, 1H, C3—H), 5,52 (s, 1H, C5—H) és 7,1—7,6 (m, 3H, Ar—H) C2'—H, HÓD által zavart jel. 3. példa a) 6 ß-(D,L-2-benziloxikarbonil-2-tien-3'-il-acetamido)-6a-metiltio-penam-3-karbonsav-benzilészter 1,57 g (3,0 mmól) 6 ß-amino-6a-metiltio-penam-3- -karbonsav-toluol-4-szulfonát-benzilésztert (2 407 000 számú NSZK közrebocsátási irat) összerázunk 100 ml etilacetáttal és 75 ml 0,5 n nátriumhidrogénkarbonátoldattal 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten, és a rázást addig folytatjuk, míg az egész anyag oldatba megy. Ezután az etilacetátos fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 25 ml etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 6ß-Metiltio-penam-3-karbonsav-benzilésztert kapunk, amelyet 0,67 ml piridint tartalmazó 60 ml diklórmetánban oldunk, az oldatot jeges vizes fürdőben lehűtjük, és 2-benziloxikarbonil-2-tien-3'-il-acetilklorid 20 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk hozzá. (A reagenst 5,0 mmól benzil-hidrogén-tien-3-il-malonátból készítettük.) A reakcióelegyet két órán át keverjük, azután bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot etilacetátban oldjuk, vízzel, azután 10%-os citromsav-oldattal, ismét vízzel, n nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül telített konyhasóoldattal mossuk, azután megszárítjuk és bepároljuk. Olajszerű maradékot kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk 65% hozammal. vmax (CHC13), 3300, 1780, 1740, 1685, 1495 cm”1; NMR (CDC13), 8=7,79, 7,69 (1H, 2xs, —NHCO—), 7,6 (13H, m, aromás protonok és tienil-protonok), 5,61 (1H, s, C5 proton), 5,27 (4H, 2xs, 2 x — C02C//2Ph), 4,73 (1H, s, (1) képletű csoport), 4,51, 4,48 (1H, 2xs, C3 proton), 2,19, 2,27 (3H, 2xs, —SCH3) 1,39, 1,34 (6H, 2 x s geminális metil-csoportok). b) 6 ß-(D,L-2-benziloxikarbonil-2-tien-3'-il-acetamido)-6«-metoxi-penam-3-karbonsav-benzilészter 0,25 g (0,41 mmól) 6ß-(D,L-2-benziloxikarbonil-2- -tien-3'-il-acetamido)-6a-metiltio-penam-3-karbonsav-benzilésztert feloldunk 2,5 ml vízmentes metanolban és 2,5 ml dimetilformamidban. Ezután hozzáadunk 0,123 g ezüstnitrátot 0,8 ml metanolban és 0,8 ml dimetilformamidban. A reakcióelegyet két órán át keverjük 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten, azután 20 ml étert adunk hozzá, szűrjük, a szűrlethez 60 ml étert és 20 ml etilacetátot adunk, négyszer 50 ml vízzel mossuk, azután megszárítjuk és bepároljuk. Gyantaszerű terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk. 0,155 g (63,8%) cím szerinti vegyületet kapunk. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,23. (Szilikagél, 3 : 7 arányú etilacetát-petroléter [60—80 °-os forráspontú frakció] elegy.) NMR (CDC13), 8=8,2—7,0 (13H, m, aromás protonok és tienil-protonok), 5,65 (1H, s, C5 proton), 5,28 (4H, s, 2 x —C02C/f2Ph), 4,90 (1H, s, (1) képletű csoport), 4,48 (1H, s, C3 proton), 3,43 (3H, s, —OCH3), l, 30 (6H, s, geminális metil-csoportok). c) Ab) bekezdés szerinti vegyület le példa szerinti hidrogenolízisével 6a-metoxi-(2-karboxi-tien-3-il-acetamido)-penam-3-karbonsavat állítunk elő. 4. példa 6«-metoxi-6 ß-(D,L-2-karboxi-2-tien-2'-il-acetami-do)-penam- 3 -karbonsav 0,65 g 6a-metoxi-6 ß-(D,L-2-fenoxikarbonil-2-tien-2'-il-acetamido)-penam-3-karbonsav-nátriumsót és 1,0 g nátriumtetraborát dekahidrátot 50 ml vízben 2,5 órán át keverünk szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet pH 4,0-ig savanyítjuk és háromszor 50 ml etilacetáttal mossuk, azután pH 2,0-ig savanyítjuk és kétszer 50 ml etilacetáttal extraháljuk, majd vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 0,49 g (93%) sárga színű habot kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,21. (Szilikagél, 50 : 50 : 57 arányú kloroform-aceton-ecetsav futtatóelegy.) NMR [(CD3)2CO], 8=1,50 (6H, m, geminális metilcsoportok), 3,52 (3H, d — OCtf3), 4,50 (1H, d, 3—H), 5,32 (1H, s, C/7CONH—), 5,65 (1H, s, 5—H), 7,3 (3H, m, tienil-csoport), 8,88 (1H, d, —CONH—), 9,28 (2H, s, —C02H). Biológiai vizsgálatok Biológiai kísérleteinkben összehasonlító vegyületként a 6a-metoxi-6 ß-(2-karboxifeniI-acetamido)-penam-3- -karbonsavat használtuk. A találmány szerinti eljárás-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
