175572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-metoxi-alfakarboxi-penám-3-karbonsavak előállítására
5 175572 6 halogénhidrogénsavat. Oxiránként előnyösen egy 2—6 szénatomos 1,2-alkilénoxidot, így etilénoxidot vagy propilénoxidot használunk. A savhalogenides acilezést —50 °C és +50 °C közötti, előnyösen —20 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre egy vizes vagy nem-vizes közegben, így vizes acetonban, etilacetátban, dimetilacetamidban, dimetilformamidban, acetonitrilben, diklórmetánban, 1,2-diklóretánban vagy a felsorolt oldószerek keverékében. A reakciót végrehajthatjuk azonban egy vízzel nem elegyedő oldószerrel, így egy alifás észterrel vagy ketonnal, mint metil-izobutil-ketonnal vagy butilacetáttal képzett bontható emulzióban is. A savhalogenidet úgy állíthatjuk elő, hogy a IV általános képletű savat vagy annak sóját egy halogénezőszerrel, például egy klórozószerrel vagy brómozószerrel, mint foszforpentakloriddal, tionilkloriddal vagy oxalilkloriddal reagáltatjuk. A IV általános képletű sav N-acilező származéka lehet azonban egy szimmetrikus vagy vegyes anhidrid is. Vegyes anhidridre példaként megemlítjük az alkoxihangyasavas anhidrideket vagy a szénsav-monoészterekkel, továbbá a trimetilecetsavval, tioecetsavval, difenilecetsavval, benzoesavval, foszforsavakkal, így foszforsavval vagy foszforossavval, kénsavval vagy alifás vagy aromás szulfonsavakkal, így p-toluolszulfonsavval képzett anhidrideket. A vegyes vagy szimmetrikus anhidrideket in situ állíthatjuk elő. így például vegyes anhidridet képezhetünk N-etoxikarboniI-2-etoxi-l,2-dihidrokinolinnal. Ha szimmetrikus anhidridet használunk az eljárásban, akkor a reakciót 2,4-lutidin katalizátor jelenlétében végezhetjük. A IV általános képletű sav N-acilező származékaként használhatunk továbbá savazidokat vagy aktivált észtereket, így cianometanollal, p-nitrofenollal, 2,4-dinitrofenollal, tiofenollal, halogénfenollal, így pentaklórfenollal, monometoxifenollal vagy 8-hidroxi-kinolinnal képzett észtereket, továbbá amidokat, így N-acilszacharin- vagy N-acilftalimid-származékokat vagy alkilidén-iminoészter-származékot, amelyet a IV általános képletű sav és egy oxim reakciójával állíthatunk elő. Használhatjuk továbbá a IV általános képletű malonsav keténsav-kloridját, amelynek révén közvetlenül az «-helyzetben karboxil-csoportot tartalmazó 6-aciIamido-oldalláncú penicillinszármazékhoz jutunk. Egyes aktivált észtereket, így például az 1-hidroxibenztriazollal vagy az N-hidroxi-szukcinimiddel képzett észtereket in situ állíthatjuk elő oly módon, hogy a savat egy megfelelő hidroxil-vegyülettel reagáltatjuk egy karbodiimid, előnyösen diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. A IV általános képletű sav N-acilező származékaként használhatjuk továbbá a savból egy kondenzálószerrel in situ előállított reakcióképes intermedier vegyületet. Kondenzálószerként egy karbodiimidet, például N,N-dietil-, dipropil- vagy diizopropil-karbodiimidet, N,N'-diciklohexil-karbodiimidet vagy N-etil-N'-gamma-dimetilaminopropil-karbodiimidet, valamilyen karbonilvegyületet, így N,N'-karbonil-diimidazolt vagy N,N'-karbonil-ditriazolt, egy izoxazoliniumsót, például N-etiI-5-feniI-izoxazolinium-3-szulfonátot vagy N-terc-butil-5-metil-izoxazolinium-perklorátot vagy egy N-alkoxikarbonil-2-alkoxi-l,2-dihidrokinolint, mint például N-etoxikarbonil-2-etoxi-I,2-dihidrokinolint használunk. Kondenzálószerként használhatunk továbbá Lewis-savakat, így például BBr3—C6H6-t vagy valamilyen foszforsavszármazékot, így például dietil-foszforil-cianidot. A kondenzációt előnyösen egy szerves oldószerben, például metilénkloridban, dimetilformamidban, acetonitrilben, alkoholban, benzolban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre. A III általános képletű vegyületeket például a Jen és mt. által ismertetett módszerrel [J. Org. Chem. 1973, 38, 2857], az V képletű vegyület valamely észteréből állíthatjuk elő. Az V képletű vegyületet viszont a megfelelő 6-izociano-vegyületből állíthatjuk elő a 2 407 000 számú NSZK közrebocsátási iratban ismertetett módon. Az I általános képletű vegyületek előállításának további lehetséges útja, hogy egy XIII általános képletű vegyületet, ahol R és R2 jelentése azonos az I általános képlettel kapcsolatban megadottakkal, és R3 jelentése rövidszénláncú alkil- vagy benzilcsoport, egy fémion, mint telIur(III)-, ólom(IV)-, bizmut(V)-ion illetve egy higany-, ólom-, kadmium-, ezüstvagy talliumsó jelenlétében metanollal reagáltatunk, majd eltávolítjuk a kapott vegyület karboxil-védőcsoportját. A reakciót előnyösen —50 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten oldószerben hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárással előállított antibiotikus hatású vegyületekből a gyógyszerkészítésben szokásos módon embernek vagy állatnak beadható gyógyászati készítményeket állíthatunk elő az antibiotikumok ismert előállítási módszereinek alkalmazásával. A gyógyászati készítmények előállítási eljárása szintén a találmány tárgyát képezi. Készíthetünk bármilyen beadási módokra alkalmas készítményeket, előnyösen azonban orális készítményeket állítunk elő. A hatóanyagból így az alábbi készítményeket állíthatjuk elő: tabletta, kapszula, por, granula, továbbá folyékony készítmények, orális vagy steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók. Az orális beadásra szánt tablettákat vagy kapszulákat egységdózis-formában készíthetjük el a szokásos vivőanyagokkal és segédanyagokkal, így kötőanyagokkal, például sziruppal, akácmézgával, zselatinnal, szorbittal, tragant-gyantával vagy polivinilpirrolidonnal, töltőanyagokkal, mint laktózzal, cukorral, kukoricakeményítővel, kalciumfoszfáttal, szorbittal, vagy glicinnel, tablettázó csúsztatóanyagokkal, mint magnéziumsztearáttal, talkummal, polietilénglikollal vagy szilíciumdioxiddal, eloszlást elősegítő anyagokkal, így burgonyakeményítővel, vagy nedvesítőszerekkel, mint nátrium-lauril-szulfáttal. A tablettákat ismert módon bevonattal is elláthatjuk. Az orális használatra szánt folyékony készítményeket vizes vagy olajos szuszpenzió, oldat, emulzió, szirup vagy elixir alakjában készíthetjük el, vagy száraz készítmény formájában, amelyet használat előtt vízzel vagy más megfelelő vivőanyaggal lehet regenerálni. Az ilyen folyékony készítmények a szokásos adalékanyagokat tartalmazzák, így szuszpendálószereket, mint szorbitot, szirupot, metilcellulózt, glukózszirupot, zselatint, hidroxietil-cellulózt, karboximetil-cellulózt, alumíniumsztearátgélt, vagy ehető hidrogénezett zsírokat, emulgeálószereket, például lecitint, szorbit-monooleátot vagy akácmézgát, nem-vizes vivőanyagokat, így étkezési olajokat, például mandulaolajat, frakcionált kókuszolajat, olajos észtereket, így glicerint; propilénglikolt vagy etilalkoholt; tartósítószere5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
