175572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-metoxi-alfakarboxi-penám-3-karbonsavak előállítására
3 175572 4 toxi-penam-3-karbonsav és a 6ß-(karboxi-2-tien-2'-il-acetamido)-6«-metoxi-penam-3-karbonsav. Az I általános képletű vegyületel a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy egy III általános képletű vegyületet vagy annak N-szililezett vagy N-foszforilezett származékát, ahol R* jelentése hidrogénatom vagy egy karboxil-védőcsoport, egy IV általános képletű sav N-acilező származékával, ahol R és Rx jelentése a fenti, reagáltatjuk, majd szükség esetén (i) hidrolízissel vagy alkoholízissel eltávolítjuk a szililvagy foszforil-csoportot és/vagy (ii) eltávolítjuk egyik vagy mindkét karboxil-védőcsoportot és/vagy (iii) a kapott terméket sóvá alakítjuk. A III általános képletű vegyület N-szililezett származékán olyan vegyületet értünk, amelynek előállítására a (III) általános képletű vegyület 6-amino-csoportját egy szililezőszerrel, így például egy L3SiU; L2SíU2; L3SíNL2; L3SiNHSiL3; L3Si—NH—COL; L3Si—NH—CO—NH—SiL3 ; LNH—CO—NH—SiL3 vagy LC—OSiL3 nsíl3 általános képletű halogénszilánnal vagy szilazánnal reagáltattuk. A felsorolt képletekben U halogénatomot jelent, L jelentése azonos vagy eltérő lehet, éspedig hidrogénatom, alkil-, alkoxi-, aril- vagy aralkil-csoport. Szililezőszerként előnyösen szililkloridokat használunk, különösen trimetil-klórszilánt. A III általános képletű vegyület N-foszforilezett származékán olyan vegyületet értünk, amelynek 6-amino-csoportja egy —PRaRb általános képletű csoporttal van szubsztituálva. Az utóbbi általános képletben Ra alkil-, halogénalkil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, halogénalkoxi-, ariloxi-, aralkiloxi- vagy diáikilamino-csoportot jelent, Rb vagy az Ra jelentésében felsorolt csoportokat vagy halogénatomot jelent, vagy Ra és Rb együtt gyűrűt képez. A ILI és IV általános képletű vegyületekben karboxil-védöcsoportként só-, észter- és anhidrid-képző csoportokat értünk. Előnyösen olyan származékot képzünk, amelyet a reakció valamely későbbi fázisában könnyen fel lehet hasítani. Megfelelő sónak találtuk például a tercieraminsókat, így a tri-rövidszénláncú-alkilaminokkal, továbbá az N-etil-piperidinnel, a 2,6-lutidinnel, a piridinnel, az N-metil-pirolidinnel és a dimetil-piperazinnal képzett sókat. Legelőnyösebbnek a trietilaminnal képzett só bizonyult. A —C02Rx képletű észtercsoportok az alábbiak lehetnek : (i) (i) —COOCRcRdRe általános képletű csoport, ahol az Rc, Rd és Re csoportok közül legalább az egyik elektron-donor, így p-metoxifenil-, 2,4,6-trimetilfenil-, 9-antril-, metoxi-, acetoxi-, metoximetil-, benzil- vagy fur-2-il-csoport. A másik két csoport hidrogén vagy szerves szubsztituens. Ilyen észterekre példaként megemlítjük a p-metoxibenziloxikarbonil-, a 2,4,6-trimetilbenziloxikarbonil-, a bisz-(p-metoxifenil)-metoxikarbonil-, a 3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenziIoxikarboniI-, a metoxi-metoxi-karbonil- és a benziloxikarbonil-csoporttal képzett észtereket. (ii) —COOCRcRdRe általános képletű csoport, ahol Rc, Rd, Re csoportok közül legalább az egyik elektronszívó csoport, például benzoil-, p-nitrofenil-, 4-piridil-triklórmetil-, tribrómmetil-, jódmetil-, cianometil-, etoxikarbonilmetil-, arilszulfonilmetil-, 2-dimetilszulfóniumetil-, o-nitrofenil- vagy cianocsoport. A másik két csoport hidrogénatom vagy szerves szubsztituens. Ilyen észterekre példaként megemlítjük a benzoilmetoxikarbonil-, a p-nitrobenziloxikarbonil-, a 4-piridilmetoxikarbonil-, a 2,2,2-triklóretoxikarbonil- és a 2,2,2-tribrómetoxikarbonil-csoporttal képzett észtereket. (iii) —COOCRcRdRe általános képletű csoport, ahol Rc, Rd és Re közül legalább kettő szénhidrogén-csoport, mint alkilcsoport, így metil- vagy etilcsoport, arilcsoport, így fenilcsoport, míg a harmadik szubsztituens — ha szénhidrogéncsoporttól eltérő jelentésű — hidrogénatom. Ilyen észterekre példaként megemlítjük a terc-butiloxikarbonil-, a terc-amüoxikarbonil-, a difenilmetoxikarbonil- és a trifenilmetoxikarbonil-csöporttal képzett észtereket. (iv) —COORf általános képletű csoport, ahol Rf jelentése adamantil-, fenil-, alkil-szubsztítuált fenil-, 2-benziloxifenil-, 4-metiltiofeniI-, tetrahidrofur-2- -il-, letrahidro-piran-2-il- vagy pentaklórfenil-csoport. (v) a karboxil-csoportok fent említett szililezése útján kapott szililoxikarbonil-csoportok, (vi) —C02PRaRb általános képletű csoport, ahol Ra és Rb jelentése a fenti, (vii) egy in vivo hidrolizálható fent definiált észter-csoport. A fenti észterekből a karboxil-csoportot valamilyen szokásos eljárással, például bázissal katalizált savas hidrolízissel vagy enzimmel katalizált hidrolízissel szabadíthatjuk fel. Az észterek hasítását elvégezhetjük például Lewis-savval, mint trifluorecetsavval, hangyasavval, sósav—ecetsav keverékkel, cinkbromiddal benzolban vagy higanyvegyületek vizes oldataival vagy szuszpenzióival való kezeléssel. A Lewis-savval való reakciót elősegíthetjük, ha a reakcióelegyhez egy nukleofil vegyületet, mint például anizolt adunk. Az észtereket elbonthatjuk oly módon is, hogy a kapott észtert egy redukálószerrel, így cinkkel és ecetsavval, cinkkel és hangyasavval, cinkkel és egy rövidszénláncú alkohollal, cinkkel és piridinnel, palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénnel, vagy nátriummal és folyékony ammóniával reagáltatjuk. További lehetséges megoldás, hogy az észtert egy nukleofil vegyülettel, így nukleofil oxigénvagy kénatomot tartalmazó vegyületekkel, így például alkoholokkal, merkaptánokkal vagy vízzel reagáltatjuk, vagy előnyösen hidrogénperoxiddal és ecetsavval oxidáljuk vagy besugárzással kezeljük. A találmány szerinti eljárásban a IV általános képletű savak reakcióképes N-acilező származékát használjuk fel. A reakcióképes származékot az illető sav szubsztituenseinek kémiai természete szerint választjuk meg. Megfelelő N-acilező származékok a savhalogenidek, előnyösen a savklorid vagy a savbromid. Ha savhalogeniddel acilezünk, a reakciót egy savmegkötőszer, például egy tercier amin, így trietilamin vagy dimetilgnilin, egy szervetlen bázis, így kalciumkarbonát vagy nátriumhidrogénkarbonát vagy egy oxirán jelenlétében végezzük, amely megköti az acilezés során felszabaduló 5 10 _15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
