175550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2, 5-dihidro-1, 2-tiazino[5, 6-b] indol-3-karbonxamid- 1,1-dioxidok előállítására
15 175550 16 250 ml éterben szuszpendáljuk, a csapadékot leszívatjuk, szárítjuk, 40 ml dimetilszulfoxidban szuszpendáljuk és hozzáadunk 10,5 ml (0,12 mól) klórecetsav-metilésztert. A reakciókeveréket 1 óra hosszat 130°-on melegítjük és lehűlés után hozzáadjuk 10 g nátriumacetát 150 ml vízzel készült oldatát. A csapadékot kiszűrjük, és széntetraklorid és etilénklorid elegyéből átkristályosítjuk. 19,5 g (60,5%) 4-etil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-izotiazolo[4,5-b]indol-2-ecetsav-metilészter-l,l-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 176°. ß) 4-Etil-2H-izotiazolo[4,5-b]indol-3(4H)-on-1,1- -dioxidból 5.0 g (20 mmól) 4-etil-2H-izotiazolo[4,5-b]indol-3(4H)-on-l,l-idoxidot a 15. példával analóg módon nátriummetiláttal és klórecetsav-metilészterrel reagáltatunk és így 4,0 g (62%) 4-etil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-izotiazolo[4,5-b]indol-2-ecetsa v-metilészter-1,1-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 176°. e) 5-Etil-2,5-dihidro-4-hidroxi-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsav-metilészter-l, 1 -dioxid 19,3 g (60 mmól) 4-etil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-izotiazolo[4,5-b]indol-2-ecetsav-metilészter-l,l-dioxid és 9,7 g (180 mmól) nátriummetilát 150 ml toluollal készült szuszpenziójához alapos keverés közben 30 ml vízmentes terc-butanolt adunk és 30 percig szobahőmérsékleten és 90 percig 60°-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket jeges fürdőben lehűtjük és hozzáadunk 120 ml jeges vizet. A szerves fázist vízzel és a vizes fázist éterrel kirázzuk. Ezután az egyesített vizes fázisokat sósavval 3 pH- értékre savanyítjuk. A csapadékot vízzel, metanollal és éterrel mossuk, majd etilénkloridból átkristályosítjuk. 8,3 g (43%) 5-etil-2,5-dihidro-4-hidroxi-l,2-tiazino[5,6- -b]indol-3-karbonsav-metilészter-1,1 -dioxidot kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 216°. f) 5-Etil-2,5-dihidro-4-hidroxi-2-metil-l,2-tiazino[5,6- -b]indol-3-karbonsa v-metilészter-1,1 -dioxid 8.1 g (25 mmól) 5-etil-2,5-dihidro-4-hidroxi-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsav-metilészter-l,1-dioxidot és 10,7 g (75 mmól) metiljodidot 150 ml metanolban szuszpendálunk és hozzáadjuk 1 g (25 mmól) nátriumhidroxid 30 ml vízzel készült oldatát. A reakciókeveréket 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, mossuk és szárítjuk. 4,9 g (58%) 5- -etil-2,5-dihidro-4-hidroxi-2-metil-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsav-metiIészter-l,1-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 154°. 16. példa 5-Etil-2,5-dihidro-4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-l,2--tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid Készül a 15. példával analóg módon 5-etil-2,5-dihidro-4-hidroxi-2-metil-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsa v-metilészter-l,l-dioxidból és 2-amino-piridinből. Kitermelés 72%. Olvadáspontja xilolból átkristályosítva, bomlás közben 232°. 5-Etil~2,5-dihidro-4-hidroxi-2-metil-N-fenil-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-1,1 -dioxid Készül a 15. példával analóg módon 5-etil-2,5-dihídro-4-hidroxi-2-metil-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsav-metilészter-1,1-dioxidból és anilinből. Kitermelés 56%. Olvadáspontja xilolból átkristályosítva, bomlás közben 268°. 17. példa 18. példa 8-Klör-2,5-dihidro-2,5-dimetil-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid 3.0 g (8,4 mmól) 8-klór-2,5-dihidro-2,5-dimetil-4- -hidroxi-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsav-metilészter-1,1-dioxidot, 0,9 g (9 mmól) 2-amino-tiazolt és 50 mg bórsav-tri-n-butilésztert 300 ml vízmentes xilolban 6 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A keletkező metanolt Soxhlet-feltétbe helyezett 4 Á-ös molekulaszitával eltávolítjuk. A lehűtött reakciókeverékből kiszűrünk 3,1 g kristályt, majd 100 ml acetonitril és ml jégecet keverékével kiforraljuk. Szűrés és szárítás után 2,45 g (68%) 8-klór-2,5-dihidro-2,5-dimetil-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-1,1 -dioxidot kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 282°. A kiindulási vegyületet a következő közbülső lépéseken keresztül állítjuk elő: a) 5-Klór- l-metil-indol-2-karbonsav-etilészter 40.0 g (0,18 mól) 5-klór-indol-2-karbonsav-eti!észter 150 ml hexametilfoszfonsavtriamiddal készült oldatához 0°-on nitrogéngáz alatt 15 percen belül hozzáadunk 8,7 g (0,2 mól) 55%-os, olajos nátriumhidrid-diszperziót. A reakciókeveréket 2,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd hűtés közben hozzácsepegtetünk 35,5 g (0,25 mól) metiljodidot. A reakciókeveréket éjszakán át keverjük, majd jeges fürdőben külső hűtés mellett hozzáadunk 1200 ml jeges vizet, és 5 ízben 150— 150 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat 5 ízben vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket petroléterből átkristályosítva 35,8 g (85%) 5-klór-l-metil-indol-2- -karbonsav-etilésztert kapunk. Olvadáspontja 81,5—82°. b) 3-Aminoszulfinil-5-klór-l-metiI-indoI-2-karbonsav-etilészter 35,7 g (0,15 mól) 5-klór-l-metil-indol-2-karbonsav-etilészterhez erőteljes keverés közben 75 ml tionilkloridot adunk, majd 30 percig szobahőmérsékleten keverjük és hozzáadunk 60 ml étert. A csapadékként kivált 5-klór-3-klórszulfinil-l -metil-indol-2-karbonsav-etilésztert kiszűrjük, éterrel mossuk és hozzáadjuk részletekben 200 ml kondenzált ammónia 500 ml éterrel készült, —60°-ra hűtött oldatához. A reakciókeveréket 1 óra hosszat — 60°-on keverjük, majd hagyjuk lassan + 20°-ra melegedni és éjszakán át keverjük. 150 ml víz hozzáadása után a csapadékot kiszűrjük, vízzel és éterrel mossuk és szárítjuk. 39 g (86%) 3-aminoszulfinil-5-klór-l-metil-indol-2-karbonsav-etilésztert kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 144°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
