175528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridil-tiazolin-származékok előállítására
3 175528 4 nem szükséges feltétlenül a tiazolidint elkülöníteni. A IV általános képletű ditiokarbamátokat E.B. Knott módszere [J. Chem. Soc., 1644-9 (1956)] szerint vagy a 2 508 891 számú német szövetségi köztársaságbeli nyílvánosságrahozatali iratban leírt módszer szerint állítjuk elő úgy, hogy széndiszulfidot egy tercier amin jelenlétében egy V általános képletű 2-amino-piridinnel - ebben a képletben R2 a fenti jelentésű — reagáltatunk. Az I általános képletű új vegyületeket adott esetben fizikai módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatografálással tisztíthatjuk. A találmány szerinti új vegyületeknek olyan farmakológiái tulajdonságaik vannak, amelyek fekélyellenes szerekként való használatukat indokolják. Az I általános képletű vegyületek patkányokkal Rossi és munkatársai módszere [C.R. Soc. Bioi,, 150, 2, 124] szerint végzett állatkísérletekben 5 és 100 mg/kg perorális adagokban bizonyultak hatásosaknak, és az I általános képletű vegyületek közül egyesek Shay és munkatársai módszere [Gastroenterology, 5, 43 (1943)] szerint végzett kísérletekben ugyanilyen adagokban voltak hatékonyak. Egyes vegyületek tengerimalacokkal Anderson és Watt módszere [J.Physiol. (London), 147, 52 P (1959)] szerint végzett állatkísérletekben 5 és 100 mg/kg közötti perorális adagokban mutatkoztak hatásosaknak. A vegyületek akut toxicitása egerekben 50%-os halálozást okozó (LDS0) perorális adagként kifejezve, közel 1000 mg/kg, általában 300 és 900 mg/kg között van, vagy ennél nagyobb. Különösen értékesek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rt 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy metoximetil-csoportot Jl2 4-, 5- vagy 6-helyzetű 1-4 szénatomos alkilcsoportot és R3 hidrogénatomot jelent, és ezek között különösen azok az I általános képletű vegyületek hatásosak, amelyek képletében Ri 1- vagy 2 szénatomos alkilcsoportot vagy metoximetil-csoportot, R2 a 4-, 5- vagy 6-helyzetben levő 1-4 szénatomos alkilcsoportot és R3 hidrogénatomot jelent. Jó hatásuk miatt különösen a következő vegyületek értékesek: 4-metil-3-(4-metil-2-piridil)-A1 * * 4-tiazolin-2-tion, 4-metil-3-(6-metil-2-piridil)-A4-tiazolin-2-tion, 3- (6-etil-2-piridil(-4-metil-A4-tiazolin-2-tion, 4- etil-3-(6-metil-2-piridil)-A4-tiazolin-2-tion, 4-metoximetil-3- (6-metil-2-piridil)-A4 -tiazolin-2-tion> 4-metil-3-(6-propil-2-piridil)-A -tiazolin-2-tion. A következő példák a találmány gyakorlati kivitelezését szemléltetik, de hatályát semmiképpen nem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 51,5 g trietilammónium-N-(2-piridil)-ditiokarbamát 500 ml vízmentes acetonitrillel készült szuszpenziójáf oz 15 és 20° közötti hőmérsékleten hozzáadunk 22,6 g 2-klór-l-(cíklopropil-l)-etanont, és 20-25°-on 3 óra hosszat reagáltatunk. Ezután a reakciókeveréket 40°-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk, és a kapott maradékot 1000 ml etilacetát és 1000 ml desztillált víz keverékében oldjuk. Keverés után a szerves fázist dekantálással elválasztjuk, összesen 250 ml desztillált vázéi kétszer mossuk,nátriumszulfáton szárítjuk, és 40°-on 20 Torr nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott 46,1 g terméket 1200 ml izopropiléter és 230 ml acetonitril forró elegyében oldjuk, a forró oldathoz 2 g aktívszenet adunk, forrón megszűrjük, és a szüredéket 2 óra hosszat 2°-on hütjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, öszszesen 150 ml izopropiléterrel kétszer mossuk, és 40°-on 0,2 Torr nyomáson szárítjuk. 30,8 g 4-ciklopropil-4-hidroxi-3-(o2-piridil)-2-tiazolidintiont kapunk. Olvadáspontja 95 . 18.4 g 4-ciklopropil-4-hidroxi-3-(2-piridil)-2-tiazolidintion, 200 ml metanol és 2 ml 12 n sósav keverékét 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakciókeveréket 40-ra lehűtjük, és ezen a hőmérsékleten 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott maradékhoz 100 ml, 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk és az oldhatatlan anyagot öszszesen 200 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, összesen 100 ml desztillált vázéi kétszer mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és 40°-on 20 Torr nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékként kapott 24,1 g terméket 350 ml izopropiléter és 20 ml acetonitril forró elegyében oldjuk, a forró oldathoz 1 g aktívszenet adunk, az oldatot forrón megszűrjük és a szüredéket 2 óra hosszat 2°-on tartva, lehűlni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, összesen 100 ml áopropiléterrel kétszer mossuk, és 40°-on, 0,2 Torr nyomáson szárítjuk. 11,3 g 4-ciklopropil-3-(2-piridil)-A4 -tiazolin-2-tiont kapunk. Olvadáspontja 93°. A 2-klór-1 -(ciklogropil-1 )-etanont (forráspontja 20 Ton nyomáson 67 ) E.M. Kosower és munkatársai módszere [J. Org. Chem., 28, 630-3 (1963)] szerint állíthatjuk elő. A trietilamrnónium-N-2-piridil)-ditiokarbamátot E.B. Knott módszere [J. Chem. Soc., 1644-9 (1956)] szerint állítjuk elő. 2. példa 51.5 g trietilammónium-N-(6-metil-2-piridil)-ditiokarbamát 225 ml desztillált vízzel készült oldatához 20 és 30° közötti hőmérsékleten hozzáadunk 28,4 g, 50%-os, vizes klóracetaldehid-oldatot, és a reakciókeveréket 25°-on 2 óra hosszat keverjük. A kivált nyersterméket szűréssel elválasztjuk, összesen 125 ml desztillált vázéi ötször mossuk, és levegőn szárítjuk. A kapott 37,0 g terméket (olvadáspontja 128°) 250 ml forró etanolban oldjuk, az oldatot forrón megszűrjük, és a szüredéket 2 óra hosszat 2°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 30 ml jéghideg etanollal háromszor mosva és 40°-on, 0,2 Ton nyomáson szárítva, 29,8 g 4-hidroxi-3-(6-metil-2-piridil)-2-tiazolidintiont kapunk. Olvadáspontja 128°. 21,0 g 4-hidroxi-3-(6-metil-2-piridil)-2-tiazolidintion 210 ml metanollal készült oldatát 8,0 ml 12 n sósav jelenlétében 5 óra hosszat visszafolyatás közben forealjuk. A metanol ledesztillálása után kapott reakciótermékeket 100 ml n nátriumhidroxid-oldattal kezeljük; az oldhatatlan olajat 300 ml metüénkloriddal, majd 150 ml dietiléterrel extraháljuk, a szerves kivonatokat egyesítjük, összesen 200 ml desztillált vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, 1,0 g aktivszénnel kezeljük, és szűrés után a szüredéket bepároljuk. A maradékként kapott 17,5 g terméket 40 ml forró etanolban oldjuk, majd az oldatot 2 óra hosszat 2°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 10 ml jéghideg etanollal kétszer, majd 10 ml izopropiléterrel mosva és 40°-on, 0,2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
