175526. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-ciklopent-1-én- 1-ditiokarbonsav-diszulfidok előállítására
7 175526 A táblázatban használt rövidítések jelentése az alábbi : M-1: 2-amino - ciklopent -1 -én-ditiokarbonsav-diszulfid, M-2: 2 -(N -butil) -amino -ciklopent-1 -én-ditiokar-bonsav-diszulfid, M-3: 2-(N-butil)-amino-ciklopent-l -én-ditiokarbonsav-diszulfid-cinksó, M—4: 2 -(N-metoxietil)-amino-ciklopent-1 -én-ditiokarb onsav-diszulfid, M-5: 2-(N-ciklohexil)-amino-ciklopent-l-én- ditio -karbonsav-diszulfid, M~6: 2 - (N - etil) - amino -ciklopent-1 -én-ditiokarbonsav-diszulfid, M-7: 2 - (N-allil) - amino-ciklopent-1 -én-ditiokarbonsav-diszulfid, DS: diszulflram, DDC-Na: nátrium-dietilditiokarbamát, 2,2—D: 2,2-dipiridil, FLA—63: bisz(l - metil - 4-homopiperazinil)-tiokarbonil-diszulfid, U-14624:N-fenil-N’-(2-tiazolil)-tiokarbamid. A fenti adatokból kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek az agyban erős noradrenalin-szint csökkenést hoznak létre. A csökkenés mértéke a dózistól, a beadás módjától és a kezelési időtől függően 50-70%, ugyanekkor jelentős (20-30%-os) dopamin-szint emelkedések is mérhetők. A szerotonin-szint növekedés kevésbé jelentős, az 5-hidroxi-indolilecetsav-szintek viszont esetenként 50-90%-kal is növekednek. A szív és lép noradrenalin- és a mellékvese adrenalin-szint szintén csökken, de ez a csökkenés nem mindig szignifikáns még az agyi noradrenalin-szintet erősen csökkentő vegyületek esetében sem. Ennek oka valószínűleg az, hogy ezeknek a szerveknek a katecholamin tumovere lassú, valamint a mellékvese viszonylag nagy katecholamin (noradrenalin, adrenalin) készlettel rendelkezik, és a lép és szív hiányzó noradrenalin-tartalma a keringésen keresztül gyorsan pótlódik. Az ismert dopamin-(3-hidroxiláz gátló vegyületek hatásának vizsgálata során sem tapasztalható egyértelmű katecholamin-szint csökkenés ezeknek a szerveknek az esetében. A találmány szerinti vegyületek toxicitási adatai az alábbiak. Vegyület Állatfaj Beadás módja LD50(mg/kg) M—1 egér i.p. ~ 800 M-3 egér i.p. 450 M—4 egér r.p. > 1500 M-5 egér t.p. > 1000 M-6 egér i.p. 1000-1500 M—7 egér i.p. > 1000 FLA-63 egér i.p. 150 2,2—D egér i.p. 280 patkány i.p. ' 150 hidrazalin egér i.p. 83 DS patkány p.o. 8600 í 370 nyúl p.o. 1800 í 130 dopastin egér i.p. 250-500 i.p. 460 p.o. 750 ftizá rsav egér p.o. 230 + ?5 klór-fuzársav egér p.o. 470185 oosponol egér i.p. 40 p.o. 280 U—14624 egér r.p. 680 t.p. > 1000 Az adatokból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek LD50 értékei nagyon kedvezőek, így ezek a vegyületek hosszabb időn át is adagolhatok. A találmány értelmében úgy állítjuk elő az I általános képletű diszulfidokat, hogy valamely II általános képletű 2-amino-ciklopent-I-én-ditiokarbonsavat — ahol R jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal, hidroxil-, karboxil- és/vagy aminocsoporttal helyettesített alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenil-csoport, 3—8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport — oxidálunk. Az oxidációt valamely, a diszulfidok képzésére alkalmas oxidálószerrel, például hidrogénperoxiddal vagy káliumpermanganáttal végezzük. Előnyösen úgy járunk el, hogy a ditiokarbonsavat valamely alkalmas hígító- vagy oldószerben feloldjuk vagy szuszpendáljuk, meglugositjuk, majd valamely sav és hidrogénperoxid hozzáadásával oxidáljuk. Hígító- vagy oldószerként előnyösen vizet alkalmazhatunk. A lugosítást célszerűen valamely alkálifémhidroxiddal, így nátriumhidroxiddal végezzük. Savként célszerűen valamely ásványi savat, így kénsavat alkalmazunk. A kapott diszulfidokat kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakíthatjuk. A kiindulási anyagok részben ismertek [J. Org. Chem. 37, 1727. (1972)] részben a Magyarországon T/16695 számon közzétett szabadalmi bejelentésben szerepelnek. A találmány szerinti eljárás foganatosítására a következő kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa 2-(N-Allil)-amino-ciklopent-l-én-l-ditiokarbonsav-diszulfid 2,98 g (0,015 mól) 2-(N-allil-amino-ciklopent-l•én-l-ditiokarbonsav 30 ml vízzel készített szuszpenziójához hozzáadunk 6,0 g (0,015 mól) nátriumhidroxidőt 10%-os nátriumhidroxid-oldat alakjában, körülbelül 10 percen át rázzuk, majd 20 °C körüli hőmérsékleten részletekben a következő oldatot adjuk hozzá: 3 ml víz, 0,9 g (0,0075 mól) tömény kénsav, 0,9 g (0,0075 mól + 10%) 30%-os hidrogénperoxid. 3 órán át rázzuk, majd leszűrjük, vízzel mossuk és lámpa alatt szárítjuk. Kitermelés: 84,4%. Olvadáspont: 140-141 °C. Elemzési eredmények: számított: S = 32,3%; N = 7,08%; . talált: S = 31,84%; N = 6,80%. 2. példa 2-(N- etil) -amino-ciklopent-1 -én-1 -ditiokarbonsav-diszulfid 5,6 g (0,03 mól) 2-(-etil)-amino-ciklopent-l-én-l-ditiokarbonsav 60 ml vízzel készített szuszpenziójához hozzáadunk 12,0 g (0,03 mól) nátriumhidroxidot 10%-os oldat alakjában. Pár percig rázzuk, majd 20 °C körüli hőmérsékleten hozzáadjuk a következő oldatot: 8 ml víz + 1,65 g (0,016 mól) tömény kénsav + 1,86 g 30%-os hidrogénperoxid. Az elegyet 3 órán át rázzuk, leszűrjük, vízzel mossuk, lámpa alatt szárítjuk. Kristályosítás céljából a nyersterméket kloroform és benzol 1:3 elegyében feloldjuk, szénnel derítjük, szűrjük és jégszekrényben éjszakán át állni hagyjuk. Ezután leszűrjük, benzollal mossuk és levegőn szárítjuk. Kitermelés: 30%. Olvadáspont: 150-152 °C. Elemzési eredmények: számított: S = 34,4%; N = 7,53%; talált: S = 34,1%; N = 7,45%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
