175518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a háziállatok hasmenéses betegségeinek kezelésére alkalmas stabilizált kombinált hatóanyagkészítmény előállítására)
3 175518 4 és/vagy alkáli földfémek szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sóját, 1—50 súlyrész prosztaglandin-antagonistát, előnyösen egy szalicilsav-származékot, 20-95 súlyrész glükózt, és adott esetben 0,5—5 súlyrész adszorbenst, előnyösen polivinilpirrolidont tartalmaz. E készítményt a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a prosztaglandin-antagonistát a többi komponenssel való összekeverés előtt kamillaextraktummal stabilizáljuk. Prosztaglandin-antagonistaként előnyösen acetilszalicilsavat alkalmazunk. A szalicilsav-származékok mint prosztaglandin-antagonisták gátolják a bakteriális enterotoxinok (például az Escherichia coli baktériumok által termelt enterotoxin) intesztinális folyadékszekréciót kiváltó hatását. A készítményben ezt a vegyületet a prosztaglandin-gátló hatás kifejtéséhez leghatékonyabb koncentrációban alkalmazzuk. Ásványi sóként olyan sók jönnek számításba, amelyekből a szervezetben a hasmenés következtében hiány lép fel, így alkálifémek vagy alkáliföldfémek szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sói, célszerűen nátriumklorid, káliumklorid, nátriumhidrogénkarbonát, káliumcitrát. Ezek előnyös mennyisége: 1-20 súlyrész nátriumhidrogénkarbonát, 1-20 súlyrész nátriumklorid, 0,1-2 súlyrész káliumklorid, 0,1-5 súlyrész káliumcitrát. A polivinilpirrolidon megköti a beteg állat emésztőcsatornájában a toxinokat és a biogén aminokat, amelyek jelenléte súlyosbítja a kórképet. Emellett védi a bél nyálkahártyáját, és szabályozza a pH-t. További előnyös hatása, hogy gátolja a hasmenéses körfolyamatoknál súlyosbító tényezőként gyakran előforduló gombák (Candida albicans) szaporodását. Glükózt azért adunk a készítményhez, mert az elősegíti a sók és a víz vékonybélből való felszívódását. 80 mM glükóz jelenlétében kevésbé érvényesül az Escherichia coli enterotoxin-gátló hatása a nátrium-ionok és a víz felszívódására vonatkozólag. A glükóz emellett energiahordozóként is hasznosul. A prosztaglandin-antagonistát, mint említettük, a találmány szerint előzetesen kamillaextraktummal stabilizáljuk. Ezt oly módon végezzük, hogy a prosztaglandin-antagonistát 5-80-szoros mennyiségű szerves oldószerben feloldjuk, és az oldott anyag súlyára számítva 2-20-szoros mennyiségű por alakú száraz, vízoldható kamillaextraktummal keverjük össze. Szerves oldószerként egy alkoholt, étert vagy kloroformot használunk. A kapott keveréket forrásig melegítjük, és 5-20 percig forraljuk, azután szárazra bepároljuk. A desztillációs maradékot megszárítjuk és elporítjuk. Az így kapott stabilizált prosztaglandin-antagonistát azután összekeverjük az ugyancsak por alakú többi komponenssel, és a keveréket homogenizáljuk. A prosztaglandin-antagonista stabilizálásán kívül a kamillakivonat előnyös hatást fejt ki a hurutos bélnyálkahártyára is. Azt találtuk továbbá, hogy a találmány szerinti készítmény csomósodását megakadályozhatjuk, ha a komponensek keverékéhez hidrofób szilíciumdioxidot adunk. Ezért a találmány egy további változata szerint oly módon járunk el, hogy a fent említett összetételű kompozícióhoz 0,5-2 súlyrész hidrofób szilíciumdioxidot adunk. E célra pirogén úton előállított szilíciumdioxidot használunk. A szilídumdioxid adalék egyébként szuszpenzió- illetve emulzióstabilizáló hatást is kifejt, tehát megkönnyíti a készítmény felhasználását. A szilíciumdioxid adalékot tartalmazó készítmény vízzel készített szuszpenziója több órán át stabil marad. A találmány szerinti eljárással előállított készítményt orális úton adjuk be. A beadás előtt a por alakú készítményt vízzel kevetjük össze. A találmány szerinti készítmény perorális alkalmazhatóságának előnyei a következők: 1. Az intravénás vagy intraperitoneális adagolás minden esetben egyedi kórmegállapítást, szakképzett állatorvost és speciális felszerelést kíván. Az itatásos formában történő bevitel viszont megfelelően . kioktatott segédszemélyzetre bízható. Ez esetben elkerülhető a komponensek esetleges túladagolása is. 2. A parenterálisan foganatosított terápia a hasmenés indirekt következményeinek megszüntetését célozza. A szájon át adagolható kombinált készítménnyel viszont az emésztőcsatornából kiinduló kórfolyamat komplex módon, közvetlenül is befolyásolható. így például a kórokozó toxinjainak inaktiválásában, lebontásában az adagolt adszorbens és enzim egyaránt szerepet játszhat. A találmány további előnye, hogy a találmány szerinti eljárással előállított készítményben a prosztaglandin-antagonista rendkívül stabil. Tárolás és raktározás közben, illetve az alkalmazás során a közismerten instabil szalicilsav-származékok stabilak maradnak, így a termék igen tartós. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 1,4 g acetilszalicilsav 100 g kloroformmal készített oldatához hozzáadunk 9,1 g vízoldható kamillakivonatot. A kapott szuszpenziót forrásig melegítjük, és visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk 15 percig. Ezután az oldószert kidesztilláljuk, a maradékot megszárítjuk és elporítjuk. Az így kapott stabilizált acetilszalicilsavat összekeverjük 4,5 g polivinilpirrolidonnal, 9,1 g nátriumhidrogénkarbonáttal, 10,5 g nátriumkloriddal, 1,1 g káliumkloriddal, 0,7 g kálium-citráttal, valamint 63,6 g glükózzal. A komponenseket alaposan összekeverjük és homogenizáljuk. Az így kapott termék 100 g-ját 2,5 liter vízzel keverjük össze felhasználás előtt. 2. példa 1,4 g acetilszalicilsavas kalciumsó 120 ml etanollal készített oldatához 9,1 g vízoldható kamillaextraktumot adunk. A kapott szuszpenziót felmelegítjük, és 15 percig forraljuk visszafolyató hütő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
