175504. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazinkarboxamidok előállítására
3 175504 4 pentil-, ciklohexilcsoport és adamantilcsoport, R5 és R6 3—6 szénatomos heterociklust képezhetnek a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, R5 és R6 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak olyan heterociklusos gyűrűt is képezhetnek, amely a nitrogénen kívül, amelyhez R5 és R6 kapcsolódik további oxigén vagy nitrogénatomot is tartalmazhat, előnyösen imidazolil-, piperazinilvagy morfolino-csoportot képezhet R7 hidrogénatom, R3 és R1 2-3 szénatomos alkiléncsoportot is képezhet, így szénhíddal összekötött láncot képez X halogénatom, például klór-, bróm-, fluorvagy jódatom és gyógyászatilag elfogadható nem-toxikus savaddíciós sóik. Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek azaz fokozott diuretikus és húgyhajtó szerek, melyek alkalmazása közben nem változik a vér káliumszintje - ha R1 hidrogénatom, R2 hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, különösen izopropilcsoport, R3 hidrogénatom, R4 hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport, Rs hidrogénatom, R6 hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, különösen izopropil- vagy etilcsoport, R7 hidrogénatom, X klóratom és gyógyászatilag elfogadható nem-toxikus savaddíciós sóik-A találmány szerint előállított vegyületek előnyös képviselői a következők: 3.5- diamino-6-klór-N-[/(izopropilaminokarbonil)-amino/-amino-metilén]-2-pirazinkarboxamid, 3.5- diamino-6-klór-N-[ /(etilamin okarbonil)-amino/-aminometilén]-2-pirazin-karboxamid-hidroklorid-monohidrát, 3.5- diamino-6-klór-N-[/(etilaminokarbonil)amino/-(metilamino)-metilén]-2- -pirazinkarboxamid, 3-amino-5-izopropilamino-6-klór-N-[/(etilaminokarbonil)-amino/-(metilamino)--metilén]-2-pirazinkarboxamid, 3.5- diamino-N[/(aminokarbonil)-amino/-(metilamino)-metilén]-6-klór-2- -pirazinkarboxamid-hidroklorid-monohidrát, 3-amino-5-izopropilamino-6-klór-N-[/(aminokarbonil)-amino/-aminometilén]-2--pirazinkarboxamid-dihidroklorid-monohidrát, 3.5- diamino-N-[/(aminokarbonil)-amino/aminometilén]-6-klór-2-pirazinkarboxamid-hidroklorid-he mihidrát, 3-amino-5-izopropilamino-6-klór-N-[/(etilaminokarbonil)-amino/-aminometilén]-2-pirazinkarboxamid. Az I általános képletű vegyületek diuretikus és natriuretikus tulajdonságokat mutatnak. Továbbá hasznos eukalémiás (azaz a vér káliumszintjét tartó) sós húgyhajtók, más szóval sem a káliumionok csökkenését, sem pedig abnormális retencióját nem okozzák. Ezzel szemben a 3 313 813 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban szereplő pirazinoil-guanidin-származékok a kálium-ionok kiválasztásának csökkenését okozzák. Más ismert diuretikumok azonban, például a furoszemid, klórtalidon és az acetazolamid a kálium-kiválasztást fokozzák és ez gyakran izomgyengeséget okoz. A találmány szerint előállított vegyületek egy szerben egyesítik az Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban említett ismert pirazinoil-guanidin-diuretikumok és az ismert diuretikumok előnyeit, azaz előbbiek csökkentik a kálium-kiválasztást, utóbbiak kálium-veszteséget okoznak- így a találmány szerint előállított vegyületek megközelítőleg normális szinten tartják a kálium kiválasztását, míg a vese nátriumion és a víz kiválasztását fokozzák, ez a diuretikumok kívánt jellemzője. A találmány kiterjed az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítására is. Ezeket a sókat úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad bázist gyógyászatilag elfogadható savval, például sósavval, kénsavval, hidrogénbromiddal vagy izetionsawal reagáltatjuk. A találmány szerint előállított hatóanyagokat tartalmazó vegyületeket embernek és állatnak egyaránt adagolhatjuk pirulák, tabletták, kapszulák, elixir, injektálható készítmények stb. formájában. Orálisan vagy parenterálisan vagy bármilyen más önmagában ismert módon, például intravénásán vagy kúp formájában is adagolhatjuk. A gyógyszerkészítmény egy vagy több találmány szerint előállított vegyületet is tartalmazhat hatóanyagként. A gyógyszerkészítmény a hatóanyagok és gyógyászatilag iners hordozók keveréke. A gyógyszerkészítmények előállítását a 35—37. példák szemléltetik. A találmány szerint előállított vegyületek adagolása 5 mg—1 g/nap vagy valamivel magasabb vagy alacsonyabb dózisban történik az orvos utasítása szerint, előnyösen osztott mennyiségekben naponta 2—4 alkalommal, előnyösen 10—500mg/nap mennyiségben. Nyilvánvaló, hogy a dózishatárok a beteg (állat vagy ember) betegségének komolyságától, súlyától vagy más körülménytől függnek és az orvos vagy a szakember határozzák meg. Az I általános képletű vegyületek előállítása az alábbi eljárás illetve eljárások szerint történhet. Az eljárásváltozat az 1. reakcióvázlattal szemléltethető, a kívánt terméket pirazinoil-guanidin szubsztituált izodanáttal történő reagáltatásával kapjuk. A reakciót rendszerint iners oldószerben végezzük, így például dimetilformamidban vagy dimetilszulfoxidban szobahőmérséklettől az oldószer visszafolyási hőmérsékletéig terjedő intervallumban. A reakcióidő rendszerint 1—48 óra és a reagensek egy-egy mól arányban reagálnak egymással. A reakciófeltételek egyike sem kritikus és a szakember által variálhatók. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
