175471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-(1-pirazolil)- piridazin-származékok előállítására
5 175471 6 Táblázat folytatása Példa száma Vérnyomáscsökkenés 1 mg/kg anyag hatása Hgmm-ben Akut toxicitás LDS0 egéren mg/kg p.o. 32.-10 200 33.-10 ~150 Apresolin-40 200 A 30. jelű vegyület vérnyomáscsökkentő hatását spontán hipertenzív patkányokon (Wistar-Okamoto) is vizsgáltuk [Arzn. Forsch., 6, 222 (1956)], éber állatokon orális kezelés után indirekt módszerrel mértük a szisztolés vérnyomást az artéria caudalisban. A 30. jelű vegyület 20 mg/kg dózisban 2,5 és 24 órára 31, 16, illetve 15% vérnyomáscsökkenést eredményez (a kontrollként használt Apresolin - 10 mg/kg dózisban - ezen időkre 21, 22, illetve 15% vérnyomáscsökkenést eredményezett). A vegyületnek igen kedvező sajátsága szemben az Apresolinnal, hogy számottevő tachycardiát nem okoz. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek PGA-izomeráz-gátló hatását Jones és társai módszerével mértük [Biochim. Biophys. Acta 280, 558 (1972)] sertés-vérplazma-eredetű PGA-izomeráz készítménnyel, míg a vegyületek PGDH-gátló hatását Marrazzi és Matschinsky módszerével mértük [Prostaglandins 1, 373 (1972)] sertés-tüdőből nyert PGDH-készítménnyel. Néhány vegyület PGA-izomeráz-gátló és PGDH-gátló hatását a következő táblázatban mutatjuk be: I50% gátlási szintek mM-végkoncentrációban: Példa száma PGDH PGA-izomeráz 5. 0 0,10 6. 0,055 0,05 11. 0 0,044 16. 0,15 0,075 17. 0,20 0,025 18. 0 0,036 20. 0 0,18 38. 0,045 0,025 40. 0 0,075 Megjegyezzük, hogy Iso%, azaz a gátlási indexen az anyag azon koncentrációját értjük, amely az adott enzim működését 50%-ban képes meggátolni. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 3- (4-Metil-1 -piperazino)-6-[4-(etoxi-karbonil)-5-amino-1 -pirazolil]-piridazin a) 5,36 g (20 mmól) 3-klór-6-[4-(etoxi-karbonil)-5-amino-l-pirazolil]-piridazin és 4,4 g (44 mmól) 4- metil-piperazin elegyét 6 órán át 150 °C hőmérsékleten hevítjük, majd lehűlés után az elegyet vízzel eldörzsöljük, szűrjük és alkoholból átkristályosítjuk. Hozam: 4,8 g (73,5%), op.: 150—151 °C. A fenti eljárással előállított I általános képletű vegyületeket, illetve savaddíciós sóikat a III. táblázatban mutatjuk be: III. táblázat A példa Olvadás- Hozamxx sor- A vegyület neve pont % száma °C 2. 3-[bisz(/3-Hidroxietil)amino]-A 144-6 42,5 3. 3-(0-Hidroxi-etil-amino)-A 191-3 168—170x 76 4. 3-[/3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil-amino]-A 126-7 189— 192x 69,5 5. 3-(Ciklohexil-amino)-A 171-3 96 6. 3-(Furfuril-amino)-A 161-4 175—8X 52,5 7. 3-(Benzil-amino)-A 135-7 200—3X 62,5 8. 3-Morfolino-A 172-5 175—6X 83 9. 3-(Ciklopropil-amino)-A 167-170 -215—217X 64 10. 3-[4-(0-Hidroxi-etil-amino)--l-piperazino]-A 141-3 73 11. 3-(/3-Dietilamino-etil-amino)-A 108-110 62,5 12. 3-(Fenil-etil-amino)-A 146-7 176-9X 49 13. 3-(4-Klór-benzil-amino)-A 160-2 206-8x 84,5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
