175471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-(1-pirazolil)- piridazin-származékok előállítására
3 175471 4 a) valamely II általános képletű vegyületet- ahol R1 jelentése a fenti, R2 pedig ciano-csoportot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportot jelent — valamely III általános képletű vegyülettel — ahol R3’ jelentése hidrogénvagy klóratom — reagáltatunk, majd kívánt esetben egy így kapott I általános képletű vegyületet- ahol R1 jelentése a fenti, R2 jelentése cianocsoport vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, R3 jelentése pedig hidrogénatom - kívánt esetben, illetve egy (ez utóbbitól csak R3 jelentésében eltérő) vegyületet, amelyben R3 jelentése klóratom, minden esetben továbbreagáltatunk egy R6NHNH2 általános képletű hidrazinnal- ahol R6 jelentése a fenti — vagy egy HNR*R9 általános képletű aminnal — ahol R8 és R9 jelentése a fenti —, és kívánt esetben egy így nyert olyan I általános képletű vegyületet — ahol R1 jelentése a fenti, R3 jelentése -NR6NH2 vagy -NR8 R9 általános képletű csoport - ahol R6, R8, R9 jelentése a fenti —, R2 jelentése pedig ciano-csoport — savamiddá vagy savvá hidrolizálunk, vagy kívánt esetben egy olyan I általános képletű vegyületet - ahol R1, R3 jelentése a fenti és R2 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport — hidrazinnal hozunk kölcsönhatásba vagy savvá hidrolizálunk, vagy b) valamely II általános képletű vegyületet- ahol R1 jelentése a fenti, R2 pedig ciano-csoportot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportot jelent — valamely III általános képletű vegyülettel — ahol R3’ jelentése azonos R3 fenti jelentésével — reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott olyan I általános képletű vegyületet- ahol R1 és R3 jelentése a fenti, R2 jelentése pedig ciano-csoport - savamiddá vagy savvá hidrolizálunk, vagy egy olyan I általános képletű vegyületet — ahol R1, R3 jelentése a fenti, R2 jelentése pedig 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport — hidrazinnal hozunk kölcsönhatásba vagy savvá hidrolizálunk, majd egy a) vagy b) eljárásváltozattal kapott szabad bázist kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savval savaddíciós sóvá alakítunk. A II általános képletű vegyületet a III általános képletű vegyülettel célszerűen úgy reagáltatjuk, hogy rövidszénláncú alkoholokat használunk oldószerként, előnyösen 50-120 °C hőmérsékleten, majd az így kapott vegyület piridazin-molekulájában a klóratomot egy NHR6-NH2 általános képletű hidrazin vagy NHR*R9 általános képletű amin feleslegével hozzuk kölcsönhatásba — oldószerben vagy anélkül, célszerűen 50-180 °C hőmérsékleten. Ol dószer alkalmazása esetén célszerű valamely poláris oldószer — például dimetilformamid, dimetilszulfoxid — alkalmazása. A II általános képletű vegyületek jórészt ismeretesek az irodalomból (Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie 3, 470, I 162): malonitril, illetve ciánecetsav-észterek és valamely ortokarbonsav-észter reakciójával állíthatók elő. A III általános képletű vegyületek közül a 3-piridazinil-hidrazin, a 3-klór-6-piridazinil-hidrazin és a 3,6-dihidrazino-piridazin ismertek az irodalomban [Yakugaku Zasshi 75, 778 (1955) - C. A. 50,4970b (1956), Bull, Soc, Chim. France, 1959, 1793], úgyszintén ismeretesek a 3-NR8R9-6-piridazinil-hidrazinok[J. Med. Chem. 18, 741 (1975)] is. Az I általános képletű vegyületek közül a savamidokat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő nitrileket részlegesen hidrolizáljuk, célszerűen kénsawal, 0—30 °C hőmérsékleten. Az I általános képletű karbonsav-észterek savhid-. raziddá alakítását célszerűen hidrazin feleslegével hajtjuk végre valamely kismolekulasúlyú alkoholban mint oldószerben, előnyösen az alkohol forráspontján. Az I általános képletű karbonsavakat célszerűen a megfelelő észterekből állítjuk elő lúgos hidrolízis segítségével. Célszerű a hidrolízist nátrium- vagy kálium-hidroxidnak víztartalmú, alacsony szénatomszámú alifás alkoholban készült oldatával, az oldószer forráspontján elvégezni. A III általános képletű vegyületek I általános képletű vegyületekké alakítását - ha R3’ jelentése hidrogénatom, —NR6NH2 vagy —NR8R9 csoport — ahol R6, R8 és R9 jelentése a fenti - úgy végezzük, hogy a III általános képletű vegyületet a II általános képletű vegyülettel hozzuk kölcsönhatásba, oldószerként kismolekulasúlyú alifás alkoholt használva, előnyösen annak forráspontján. Az I általános képletű vegyületek savaddíciós sóit előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy az I általános képletű bázist például metanolban, etanolban, izopropanolban vagy éterben oldjuk, és az oldathoz hűtés közben csepegtetjük a kívánt szervetlen sav metanolos, etanolos vagy éteres, illetve a kívánt szerves sav metanolos, etanolos, izopropanolos, éteres vagy acetonos oldatát. A kicsapódott sót szűréssel elkülönítjük és átkristályosítjuk. Szervetlen savként előnyösen használható a sósav, brómhidrogénsav, kénsav vagy foszforsav, szerves savként a borkősav, maleinsav, fumársav, metánszulfonsav, etánszulfonsav vagy 4-toluolszulfonsav. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását 30 mg/kg Pentobarbitállal i.p. narkotizált 2—4 kg súlyú vegyes nemű macskákon végeztük [L. A. Geddes: The Direct and Indirect Measurement of Blood Pressure, Year Book Medical Publishers, Chicago, (1970)]. Az anyagokat 5-2,5-1 mg/kg dózisban adtuk, összehasonlító anyagként Apresolint használtunk. Néhány vegyület vérnyomáscsökkentő hatását a következő táblázatban mutatjuk be: Példa száma Vérnyomáscsökkenés 1 mg/kg anyag hatása Hgmm-ben Akut toxicitás LDS0 egéren mg/kg p.o. 7.-15 1000 30.-40 200 31.-10 250 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
