175435. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív szubsztituált fahéjsavamidok előállítására
5 175435 6 Különösen a 3-trifluormetü-N-ciklopropil-fahéjsavamid rendelkezik értékes görcsoldó tulajdonságokkal. Az I általános képletű vegyületek, különösen a 3-fluor-N-ciklopropilfahéjsavamid arra is alkalmazható, hogy csökkentse a vázizomtónust. így például görcsös, magas tónusú vagy fokozott mozgékonysági állapotban, amely a megnövekedett vázizom tónusa miatt fellépő rendellenességekkel jár, a kezelés vagy a megelőzés során a vázizom elernyesztésére használható. A vegyületek különösen a parkinzonizmus chorea, arthritis, athetosis, epileptikus állapot és tetanusz kezelésében és szimptomatikus enyhítésében és különösen az izomgörcs feloldásában hasznosak izomgyulladás, csigolyagyulladás, központi bénulás és schlerosis multiplex állapotában. Görcsös állapotok megelőzésénél vagy az izomtónus csökkentése esetén az I általános képletű vegyületeket 2-200 mg/testsűly kg dózisban adagoljuk naponta. Az optimális dózis természetesen a vegyület természete szerint változik a beteg állapotának és az adagolás módjának megfelelően, előnyösen a dózis 20—60mg/kg között változik, előnyösen 30-50 mg/testsúly kg naponta. A kívánt napi dózis beadása előnyösen három részre osztott formában történik. Előnyösen 100-500 mg I képletű hatóanyagot tartalmazó tablettákat adunk be. Gyógyászati célokra az I általános képletű vegyületeket tiszta anyagként, de előnyösen gyógyászatilag elfogadható hordozókkal együtt adagoljuk. A hordozónak természetesen a kompozíció minden más komponensével kompatibilisnek, valamint a kompozíció többi részére ártalmatlannak kell lennie. A hordozó lehet szilárd vagy folyékony vagy szilárd és folyékony anyagok elegye és előnyösen az I általános képletű vegyülettel együtt egység dózisként például tabletta, kapszula vagy orális alkalmazásra alkalmas ostya vagy rektális alkalmazásra alkalmas kúp formájában készítjük ki. A találmány szerint előállított készítményben más gyógyászatiig aktív anyag is jelen lehet és á készítmény bármilyen jólismert technológiával előállítható lényegében a komponensek összekeverése útján. Az egység-dózis készítmények orális, rektális vagy parenterális adagolási célokra (vid. inf.) 100-500 mg mennyiségben tartalmaznak I általános képletű vegyületet. Orális adagolásra alkalmas finom porok vagy granulák hígítószereket vagy diszpergáló és felületaktív anyagokat tartalmazhatnak és vizes oldatban vagy szirup formájában, kapszulában vagy ostyában száraz állapotban vagy vizes vagy nem-vizes szuszpenzióban is előfordulhatnak, ha szuszpendáló anyagot is belekeverünk, a tablettában a- hatóanyagot előnyösen granula formájában hígítóval elegyítjük és kötőanyagokkal és csúsztatóanyagokkal préseljük vagy előfordulhatnak még vizes szuszpenzióban vagy szirupban, olajban vagy vizes vagy olajos emulzióban ha ízesítő-, konzerváló-, szuszpendáló-, sűrítő és emulgeáló szereket is adunk hozzá. A granulákat vagy tablettákat be is vonhatjuk és osztott tablettákat is készíthetünk. Parenterális adagolásra (intramuszkuláris vagy intraperitoneális injekcióval) a vegyületeket egységdózisban vagy multidózis tartókban vizes vagy nem-vizes injekciós oldatok formájában állíthatjuk elő, melyek antioxidánsokat, puffereket, bakteriosztatikumokat és oldott anyagokat tartalmazhatnak, mely utóbbi révén a vegyületek a vérrel izotóniásak lesznek vagy vizes vagy nem-vizes szuszpenziókban, ha szuszpendálószerek és sűritőszerek is jelen vannak. Azonnali használatra való injekciós oldatokat és szuszpenziókat állíthatunk elő steril porokból, granulákból vagy tablettákból, melyek hígítószereket, diszpergáló és felületaktív szereket, kötőanyagokat és csúsztató anyagokat tartalmazhatnak. A fentiekből következik, hogy a találmány szerint új I általános képletű transz konfigurációjú vegyületeket állítunk elő önmagában ismert módszerekkel, különösen a fent leírt módszerekkel, beleértve, hogy valamely m-X-PhCH=CHC02H 11 általános képletű sav vagy annak reakcióképes származékát valamely RNHW (V) általános képletű vegyülettel reagáltaíjuk - ahol W kilépő csoport és R és X jelentése a fenti. A találmány másik fontos része az I általános képletű hatóanyagok és gyógyászatiig elfogadható sóinak előállítása. Az I általános képletű hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményekkel kezelhetjük vagy megelőzhetjük az emlősök, belértve az ember görcsös állapotait, ha hatásos nem-toxikus mennyiségű gyógyszert alkalmazunk. Szintén hatásos cs nem toxikus mennyiségű I általános képletű hatóanyag beadagolásával a vázizom tónus csökkentését is elérhetjük. A következő példákkal a találmány részleteit jellemezzük, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. 1. példa transz-Bróm-N-ciklopropil-fahéjsav-amid 11,4 g (op: 177-179 °C) 3-bróm-fahéjsav, 11,9 g tionilklorid és 150 ml száraz benzol elegyét 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Az oldószert és a tioniklorid feleslegét csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk és így 12,2 g transz-bróm-cinnamoil-kloridot kapunk, amelynek forráspontja 100-100,5 °C/0,2 Hgmm. 12,2 g transz-bróm-cinnamoil-klorid 150 ml száraz toluollal készített oldatát gyors keverés közben gyorsan hozzácsepegtetjük 6,3 g ciklopropilamin 150 ml száraz toluollal készített oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két óra hosszat, majd még egy óráig 30-35 °C kevertetjük, és az oldószert és az amin felesleget csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot vízzel eldörzsöljük, hogy a ciklopropilamin-hidrokloridot eltávolítsuk. A terméket szűrjük, híg sósavval, majd vízzel mossuk. Etanol és víz (1 :10) arányú elegyéből átkristályosítjuk és így fehér kristályos transz-3- -bróm-N-ciklopropilfahéjsav-amidot kapunk, op: 110-111 °C. Az elemanalízis, az NMR és az infravörös színkép a megjelölt szerkezetnek megfelel. A vékonyrétegkromatográfia szilikagélen 5 :1 arányú hexán és etanol eleggyel és 3 :1 arányú hexán és etanol eleggyel egy foltot ad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
