175423. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazol-származékok előállítására
7 175423 8 I. táblázat Carragenin- Adjuvans-Arthritis manes ödéma vizsgálat Ulcus-vizsgálat vizsgálat Szám Vegyület Dózis mg/kg állat testsúly %-os gátlás Dózis mg/kg állat testsúly %-os gátlás jobb mancs %-os gátlás bal mancs Dózis mg/kg állat testsúly szám Felület mm-ben 1. l-Fenil-4-(4-klór-15 39 4x3 20 35 30 1,4 0,8 fenil)-3-pirazolil-30 46 4x 10 36 42 60 1,2 0,6 ecetsav 75 52 4x30 45 50 100 2,6 1,9 2. l-(4-Fluorfenil)4-15 42 4x3 41 35 30 0,2 0,1-(4-klórfenil)-3-30 53 4x10 45 39 60 3,2 1,6-pirazolil-75 67 4x30 49 81 100 1,3 9,9-ecetsav 3. 1 -F enil-4-(4-klórfenil-15 0 4x3 0 1-3-pirazoliloxi-ecet-30 0 4x 10 7 18 sav 75 39 4x30 9 17 4. l-Fenil-3-(4-klór-15 37 4x3 14 17 30 9,0 6,5-fenil)-4-pirazolil-30 43 4 x 10 0 18 60 10,6 8,0-ecetsav 75 54 4x30 33 29 100 20,3 22,4 5. l-Fenil-3<4-klór-15 9 4x3 2 5 fenil)-5-pirazolil-30 14 4x 10 6 ecetsav 75 41 4x30 22 36 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó egyes gyógyszer- 35 készítmények előállítását a szokásos módon végezzük, amelyek során a hatóanyagokat megfelelő adalékanyagokkal, vivőanyagokkal és ízesítő anyagokkal keverve az 5-(l,4-difenil-3-pirazolil)-valeriánsavat, valamint ezek amidjait, nihiljeit, nátriumsóit, 40 metilészterét, etilészterét, propilészterét és butilészterét képezzük. Az (I) általános képletű új pirazol-származékok farmakológiailag hatásos anyagok, amelyek különö- 45 sen azzal tűnnek ki, hogy kifejezett gyulladásgátló hatással rendelkeznek, a gyomor jól tűri azokat és viszonylag csekély toxieitást mutatnak. Ezen túlmenően ezek a vegyületek gyakran gyors hatáskezdettel, nagy hatáserősséggel és hosszú hatástartammal 50 tűnnek ki, felszívódásuk kedvező és így galénusi készítményekben viszonylag jó a stabilitásuk. Az (I) általános képletű pirazol-származékok a testben másként alakulnak át, mint az ismert gyűl- 55 ladásgátló hatású vegyületek. Az új vegyületek alkalmasak a galénusi gyógyszerészetben szokásos vivőanyagokkal kombinálva a következő betegségek kezelésére: a) lokálisan: a kontaktdermatitisz, különféle 60 ekcémák, neurodermitisz, eritrodermia, elsőfokú égések, pruritus vulvae et ani, rosacea, erythematodes curaneus, psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus, b) orálisan: az akut és krónikus poliartritisz, neurodermitisz, asthma bronchiale, szénanátha és hasonlók gyógyítására. Az egyes gyógyszerkészítmények előállítását a szokásos módon végezzük, amelynek során a hatóanyagokat megfelelő adalékanyagokkal, vivőanyagokkal és ízesítő anyagokkal keverve a kívánt alkalmazási formákká, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, oldatokká, kenőcsökké, inhalácios szerekké és hasonló készítményekké alakítjuk. Orális beadásra alkalmasak különösen a tabletták, drazsék és kapszulák, amelyek például 1-250 mg hatóanyagot és 50 mg és 2 g közötti mennyiségben valamely farmakológiailag hatástalan vivőanyagot, így például laktózt, amilózt, talkumot, zselatint, magnéziumsztearátot és hasonlókat, tartalmaznak és ezenkívül szokásos adalékanyagokat foglalnak magukban. Helyi alkalmazásra megfelelnek a porok, kenőcsök, aeroszolok és hasonló készítmények, amelyek előnyösen 0,01-2% hatóanyagot tartalmaznak. Az eddig ismeretlen (II) és (III) általános képletű kiindulási vegyületeket a megfelelő karbonsavészterekből állíthatjuk elő oly módon, hogy ezeket például lítiumalumíniumhidriddel a megfelelő karbinolokká redukáljuk és ezek hidroxilcsoportjait halogénekre kicseréljük, a módszert a 3-brómmetil-1,4-difenilpirazol szintézisén példaképpen a követéi kezőkben bemutatjuk: 4
