175423. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazol-származékok előállítására
3 175423 4 sóikká alakítjuk vagy valamely rövidszénláncú alkil-csoporttal észterezzük, vagy c) egy (IV) általános képletű pirazol-származékot, ahol R.!, R2, R3, R« és n jelentése a fenti diazometánnal reagáltatunk, a képződött diazoketont víz ammónia vagy rövidszénláncú alkohol jelenlétében átrendezzük és jelenlevő nitro-csoportokat redukálunk, észter-csoportokat elszappanosítunk vagy amid-csoportokat dehidratálunk. Az a) változatnak megfelelő találmány szerinti eljárást olyan körülmények között hajthatjuk végre, amilyeneket szokásosan halogénatomoknak ciano-csoportokkal való kicserélésénél alkalmazunk. Ennél az eljárásváltozatnál kiindulási anyagokként olyan (II) általános képletű vegyületeket alkalmazunk előnyösen, amelyek Y szubsztituensként klór-, bróm- vagy jódatomot tartalmaznak. A reakciót előnyösen valamely dipoláros, protonmentes oldószerben (így dimetilformamidban. N-metilacetamidban, N-metilpirrolidonban, acetonitrilben, dimetilszulfoxidban, vagy hexametilfoszforsavtriamidban) vételezzük ki. Alkálifémcianidként ennél a reakciónál előnyösen nátriumcianidot vagy káliumcianidot használunk. Ennél a reakciónál nagy mértékben növelhetjük a reakciósebességet, ha a reakciót valamely korona-éter jelenlétében hajtjuk végre. (pl. dibenzo-18- crown-6 = dibenzo[b,k][l,4,7,10,13,16]hexaoxa-ciklooktadekán). A b) változatnak megfelelő találmány szerinti eljárást úgy vételezzük ki, hogy a ciánecetsavésztert (így például a ciánecetsavmetilésztert vagy a ciánecetsav-etilésztert) vagy a malonsavdialkilésztert (így például a malonsav-dimetilésztert vagy a malonsav-dietilésztert) valamely közömbös oldószerben előbb egy protonelvonó szerrel és utána egy (III) általános képletű pirazol-származékkal (előnyösen kloriddal, bromiddal vagy jodiddal) reagáltatjuk. Ennél a reakciónál közömbös oldószerekként például szénhidrogének (így benzol, xilol vagy toluol) vagy éterek (így dioxán, tetrahidrofurán vagy glikoldimetiléter) alkalmasak. Protonelvonó szerként ennél a reakciónál alkálifémalkoholátokat (így nátriummetilátot vagy kálium-tere-butilátot), alkálifémhidrideket (így nátriumhidridet vagy káliumhidridet), alkálifémamidokat (így nátriumamidot vagy káliumamidot) vagy talliumalkil-vegyületeket (így talliumetilátot) használunk. A reakció befejezése után a képződött észtereket önmagában ismert módon elszappanosítjuk (így például bázisokkal, így nátriumhidroxiddal, nátriumkarbonáttal, káliumhidroxiddal, káliumkarbonáttal vagy káliumhidrogénkarbonáttal víz jelenlétében) és hevítéssel dekarboxilezzük. A dekarboxilezést oldószerek nélkül vagy valamely magas forráspontú oldószer (így xilol, klórbenzol vagy dekalin) jelenlétében egyaránt végezhetjük. A c) változatnak megfelelő találmány szerinti eljárást olyan körülmények között hajtjuk végre, amilyeneket szokásosan az Amdt-Eistert-szintéziseknél alkalmazunk. így a (IV) általános képletű vegyületeket (amelyeket úgy állítunk elő, hogy a megfelelő karbonsavakat valamely klórozó szerrel, így tionilkloriddal, foszforoxikloriddal vagy foszforpentakloriddal reagáltatjuk) éteres diazometán-oldattal reagáltatjuk és a képződött diazoketonokat vízben rövidszénláncú alkohollal vagy ammóniumhidroxid-oldattal kolloid réz, ezüst, ezüstoxid vagy ezüstnitrát jelenlétében reakcióba hozzuk és így az (I) általános képletnek megfelelő savakat, savamidokat vagy savésztereket kapjuk. Az (I) általános képletű ciano-vegyületeknek adott esetben ezt követő hidrolízise ugyancsak a szakterületen jól ismert körülmények között történik. így a nitrileket például erős ásványi savakkal (elsősorban sósavval vagy kénsavval) részlegesen a megfelelő amidokká vagy szigorú körülmények között a megfelelő karbonsavakká hidrolizáljuk. A karbonsavaknak a megfelelő amidokká vagy nitrilekké való adott esetben ezt követő hidrolízise ugyancsak jól ismert munkamódszerek segítségével történik. így például lehetséges az, hogy a karbonsavaknak megfelelő savkloridokat, kevert anhidrideket vagy észtereket jól ismert körülmények között ammóniumhidroxiddal való kezelés útján a megfelelő amidokká alakítsuk. A szabad savak adott esetben ezt követő észterezését ugyancsak önmagában ismert munkamódszerek szerint végezzük. így például a savakat diazometánnal vagy diazoetánnal reagáltathatjuk és a megfelelő metil- vagy etilésztert kapjuk. Egy általánosan alkalmazható módszer a savaknak alkoholokkal való átalakítása karbonildiimidazol vagy diciklohexilkarbodiimid jelenlétében. Lehetőség van továbbá arra is, hogy a savakat réz(I)oxid vagy ezüstoxid jelenlétében alkilhalogenidekkeí reagáltassuk. Egy további módszer abban áll, hogy a szabad savakat a megfelelő dimetilformamidalkilacetálokkal a megfelelő savalkilészterekké alakítjuk. A savakat ezenkívül erősen savas katalizátorok, így hidrogénklorid, kénsav, preklórsav, trifluormetilszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav, jelenlétében az alkoholokkal vagy az alkoholok rövidszénláncú alkálkarbonsavésztereivel ugyancsak reagáltathatjuk. Az is lehetséges, hogy a karbonsavakat a megfelelő savkloridokká vagy kevert savanhidridekké alakítsuk és ezeket bázisos katalizátorok, így piridin, kollidin, lutidin vagy 4-dimetilaminopiridin jelenlétében a megfelelő alkoholokkal reakcióba hozzuk. A savak sóit például úgy kapjuk, hogy az észtereket bázisos katalizátorok jelenlétében elszappanosítjuk, vagy a savakat fiziológiailag elfogatható bázisokkal semlegesítjük. A találmány szerinti eljárásváltozatokkal például a következő előnyös (I) általános képletnek megfelelő pirazolszármazékokat állíthatjuk elő: az (1,4-difenil-3-pirazolil)-ecetsavat, a 3-(l ,4-difenil-3-pirazolil)-propionsavat, a 4-(l,4-difenil-3-pirazolil)-vajsavat, az 5-(l ,4-difenil-3-pirazolil)-valeriánsavat, valamint ezek amidjait, nitriljeit, nátriumsóit, metilészterét, etilészterét, propilészterét és butilészterét képezzük. Az (I) általános képletű új pirazol-származékok farmakológiailag hatásos anyagok, amelyek különösen azzal tűnnek ki, hogy kifejezetten gyulladásgátló hatással rendelkeznek, a gyomor jól tűri azokat és viszonylag csekély toxieitást mutatnak. Ezen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
