175422. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 11-oxo-prostaglandin-származékok előállítására
13 175422 14 11. példa A 2. és 5. példában leírt eljárás szerint a következő nyilvánosságrahozatali iratokban említett foszfonátokat (2 322 673, 2 223 365, 2 234 708, 2 322 142 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat) alkalmazva a következő új 11-oxo-prosztaglandinokat nyeljük: (8R,9S, 12R, 15R)-9,15-dihidroxi-l 1-oxo-16- -fenoxi-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-énsav (8 R,9S, 12 R, 15 R)-9,15 -dihidroxi-11 -oxo-16- -(4-klórfenoxi)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5-cisz-l 3-transz-diénsav (8R,9S,12R,15R)-9,15-dihidroxi-l 1 -oxo-16- (3-trifluormetilfenoxi)-17,18,19,20- -tetranor-proszta-5 -cisz-13-transz-diénsav (8R,9S, 12R, 15 R)-9,15-dihidroxi-l 1 -oxo-16- —(4-fluorfenoxi)-l 7,18,19,20-tetranorproszta-5-cisz-l 3-transz-diénsav (8R,9S,12R,15R)-9,15-dihidroxi-l 1-oxo-16- -(3-klórfenoxi)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5-cisz-13-transz-diénsav (8 R,9S, 12R,15R)-9,15 -dihidroxi-11 -oxo-15 - -(4-klórfeniloxi)-16,17,18,19,20-pentanor-proszta-5-cisz -13-transz-diénsav (8R,9S,12R, 155)9,15-dihidroxi-ll-oxo-16- -( 3 -fluorfenoxi)-17,18,19,20-te tranor-proszta-5 -cisz-13-transz-diénsav (8 R,9 S,12R,15R)-9,15 -dihidroxi-11 -oxo-16- -( 3-fluorfenoxi)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5-cisz-13-transz-diénsav 12. példa (8 R,9 R, 12 R, 15S)-9,15 -dihidroxi-11 -oxo-16- -fenoxi-17,18,19,20-tetranor-proszta-5 -cisz-13-transz-diénsav 2 g platinaoxidot keverünk 20 ml etilacetátban 1 órán át hidrogén atmoszférában, ezután nitrogénárammal átöblítjük, majd további 4 órán át keverjük oxigén atmoszférában. Ehhez a keverékhez 200 mg (8R,9R,llR,12R,15S)-9,ll-dihidroxi-16-fenoxi- 15-(tetrahidropirán-2-iloxi)-17,18,19,20- tetranor-proszta-5-cisz-l 3-transz-diénsav 10 ml etilacetátos oldatát adjuk, és 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten oxigénatmoszférában. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Metilénklorid-izopropanol (9:1) eleggyel eluálunk, így a 9-oxo-vegyület mellett 60 mg 11 -oxo-vegyületet kapunk, melyet 4 ml ecetsav-víz-tetrahidrofurán (65 : 35 :10) eleggyel 5 órán át keverünk 35 °C-on. Bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, kloroform-izopropanol (8 :2) eleggyel eluálunk, így 37 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajos anyag alakjában. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (kloroform-tetrahidrofuránjégecet 20 :4 :2 rendszerben): Rf = 0,34. IR-spektrum: 3600, 3460 (széles), 2998, 2930, 2860, 1740, 1710, 1600, 1588, 1498, 975 cm-1. A fenti cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 12a) (8R, 11 R, 12 R, 15 S)-11 -hidroxi-9-oxo-l 6- -fenoxi-15-(tetrahidropirán-2-iloxi)-17,18,19,20-tetranor-proszt a-5 -cisz-13-transz-diénsav 4 g platinaoxidot 40 ml etilacetátban keverünk 1 órán át hidrogén atmoszférában, ezután nitrogénárammal átöblítjük, majd további 4 órán át keverjük oxigén atmoszférában. Ehhez a keverékhez az le) példában leírt eljárás szerint előállított vegyület 400 mg-jának 15 ml etilacetátos oldatát adjuk, és 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten oxigén atmoszférában. Ezután szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilénklorid-izopropanol (9:1) elegyet alkalmazunk. így 295 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajos anyag alakjában. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (metilénklorid-izopropanol 9 : 1 rendszerben): Rf = 0,48. 12b) (8R,9R, 11 R, 12R, 15 S)-9,11 -dihidroxi-16- -fenoxi-15 -(tetrahidropirán-2-iloxi)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5-cisz-13-transz-diénsav A 12a) példában leírt eljárás szerint előállított vegyület 500 mg-ját 40 ml metanolban oldjuk, majd jégfürdő-hőmérsékleten 1 g nátriumbórhidrid 150 ml metanolos oldatát csepegtetjük hozzá. 20 percen át keverjük jégfürdő-hőmérsékleten, 20 percen át szobahőmérsékleten, majd vákuumban bepároljuk. Ezután 60 ml vízzel hígítjuk, a pH-t 10%-os citromsavoldattal 4 értékre állítjuk, háromszor extrahálunk 80—80 ml metilénkloriddal, a szerves extraktumot kétszer 30-30 ml telített nátriumklorid-oldattal kirázzuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform-izopropanol (8 :2) elegyet alkalmazunk, így 230 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajos anyag alakjában. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (kloroform-metanol 85 :15 rendszerben): Rf = 0,58. IR-spektrum: 3600, 3460 (széles), 2998, 2950, 1710, 1600, 1588, 1497, 976 cm"1. 13. példa (8R,9S,12R,15S)-9,15-dihidroxi-l 1 -oxo-16- -fenoxi-17,18,19,20-tetranor-prosztánsa v Az 1. példában leírt eljárás szerint előállított vegyület 250 mg-ját 20 ml etilacetátban 25 mg (10%-os szénen) palládium katalizátor jelenlétében 1 órán át rázzuk szobahőmérsékleten hidrogén atmoszférában. A reakcióelegyet szüljük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform-izopropanol 9 :1 arányú elegyet alkalmazunk. így 160 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajos anyag alakjában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
