175422. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 11-oxo-prostaglandin-származékok előállítására
7 175422 8 20 ml 20%-os toluolos diizobutilaluminiumhidrid-oldatot adunk hozzá. Ezután 30 percen át keverjük -60 °C-on, majd a reakciót izopropanol hozzácsepegtetésével fejezzük be. Ezt követően 10 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, hagyjuk szobahőmérsékletűre melegedni, 30 percen át keverjük, szűrjük, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A terméket szilikagélen átszűrjük, és éterrel eluáljuk, így 2,01 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajos anyag alakjában. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (éterben): Rf = 0,25. IR-spektrum: 3600, 2998, 2950, 1600, 1588, 1497, 975 cm-1. le) (8R,9S,11R,12R,15S)-9,1 l-dihidroxi-16- -fenoxi- 15-(tetrahidropirán-2-iloxi)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5-cisz-l 3- -transz-diénsav 1 1,5 g 4-karboxibutil-trifenilfoszfóniumbromid 50 ml vízmentes dimetilszulfoxidos (DMSO) oldatához 15 °C-on 50 ml vízmentes dimetilszulfoxidos metán s zul fi nilmetilnátrium-oldatot csepegtetünk (előállítás: 2,5 g 50%-os nátriumhidrid szuszpenziót oldunk 50 ml vízmentes dimetilszulfoxidban egy órán át 75 °C-on), és 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten. A vörös ilénoldathoz 2,01 g lb) példában leírt eljárás szerint előállított laktol 25 ml dimetilszulfoxidos oldatát csepegtetjük, és 2,5 órán át keverjük 45 °C-on. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz 80 ml vizet adunk, és háromszor 100-100 ml éterrel kirázzuk. Az éteres extraktumra nincs szükség. A vizes fázis pH-ját 10%-os citromsavoldattal 4-5 értékre állítjuk, és négyszer extraháljuk 150—150 ml 2 : 1 arányú éter-pentán eleggyel. A szerves fázist telített nátriumkloridoldattal rázzuk össze, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 8 :2 arányú kloroform-izopropanol elegyet alkalmazunk. így 1,20 g címvegyületet kapunk színtelen olajos anyag alakjában. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (kloroform-metanol, 85 :15 rendszerben): Rf = 0,70. 2. példa (8R,9S,12R,15S>9,15-dihidroxi-l 1 -oxo-17-fenil -18,19,20-t rinor-proszta-5 -cisz-13- -transz-diénsav 900 mg (8R,9S,11R,12S,15S)-9,1 l-dihidroxi-17- -fenil-15-(tetrahidropiraniloxi)-18,19,20- trinor-proszta-5-cisz-13-transz-diénsavat az 1. példában leírt eljáráshoz hasonló módon 11-oxo-vegyületté alakítunk, és végül a védőcsoportot eltávolítjuk. így 390 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag alakjában. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (kloroform-tetrahidrofurán-jégecet 20:4:2 rendszerben) Rf = 0,45. IR-spektrum: 3595, 3300 (széles), 3000, 2950, 2860, 1740, 1710, 1602, 1495, 970 cm-1. NMR (DMSO-d6-ban) Ő: 7,05-7,25 (5H, m), 5,27-5,68 (4H, m), 4,86 J=4Hz (1H, d), 4,71 J = 4,5 Hz (1H, d), 4,22 (1H, m), 3,8-4,0 (1H, m). A fenti címvegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2a) (1 S,5R,6R,7R)-6-(3-oxo-5-fenil-l-pent-transz-enil)-7 -benziloxi-2- -oxabiciklo[3.3.0]oktán-3-on 11,2 g dimetil-2-oxo-4-fenil-butilfoszfonát 400 ml éteres oldatához argon atmoszférában 20 °C-on 20 ml 2 mólos hexános butillítiumoldatot csepegtetünk, 5 percen át keverjük, ezután 600 ml étert adunk hozzá, és ismét 5 percen át keverjük 20°C-on. A reakcióelegyhez 9,26 g (1S,5R,6R,7R)-6-formil-7-benzoiloxi-2-oxabiciklo(3.3.0]oktán-3-on [J. Amer. Chem. Soc., 96, 5865 (1974)] 150 ml tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük, és 30 percen át keverjük 20 °C-on. Ezután 6 ml jégecetet adunk hozzá, vákuumban bepároljuk, a maradékot 600 ml metilénkloridban oldjuk, kétszer 100—100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, kétszer 100—100 ml vízzel kirázzuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropiléter-metilénklorid elegyből kristályosítjuk át, így 11 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályos anyag alakjában. Olvadáspont: 119-120 °C. 2b) (1 S,5 R,6R,7R,3’S)-6 <3-hidroxi-5-fenil-1 -pent-transz-enil)-7 -benzoiIoxi-2- -oxabiciklo[3.3.0]oktán-3-on A 2a) példában leírt eljárás szerint előállított keton lOg-ját 500 ml dimetoxietánban oldjuk, és 500 ml éteres cinkbórhidridoldathoz (előállítást lásd: Neuere Methoder der präparativen organischen Chemie, 4, 241. old., Verlag Chemie) csepegtetjük, és két órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 50 ml vizet csepegtetünk hozzá, és 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten, szűrjük a szűrletet magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként éter-hexán (8 :2) elegyet alkalmazunk. így 4,60 g címvegyületet kapunk színtelen kristályos anyag alakjában, olvadáspont 86—87 °C, valamint polárosabb komponensekként az epimer ( 1 S,5 R,6R,7R,3’R)-6-(3-hidroxi-5-fenil-l - p e n t -1 ransz-enil)-7 -benzoüoxi-2-oxabiciklo[3.3.0]oktán-3-on 3,1 g-ját, színtelen olajos anyag alakjában. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (éterben): 3’S-epimer Rf = 0,28 2’R-epimer Rf = 0,24. 2c) (1 S,5R,6R,7R,3’S)-6-[3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-5-fenil-l-pent-transz-enil]-7- -benzoüoxi-2-oxabiciklo[3.3.0]oktán-3-on A 2b) példában leírt eljárás szerint előállított alkohol 4,5 g-ját, 3,5 ml dihidropiránt és 35 mg p-toluol-szulfonsavat keverünk 100 ml vízmentes metilénkloridban, 30 percen át, 0°C-on, argon atmoszférában. Ezután metflénldoriddal hígítjuk, telí-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
