175422. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 11-oxo-prostaglandin-származékok előállítására
5 175422 6 Az abortuszok kiváltásához az új prosztaglandin analógokból szintén lényegesen kisebb mennyiség elegendő, mint a hasonló természetes prosztaglandinokból. Narkotizált patkányok izotónikus és izolált patkányméh izotónikus méh-összehúzódását regisztrálva a találmány szerinti anyagok lényegesen hatásosabbak és hosszabb ideig hatnak, mint a természetes prosztaglandinok. Az új prosztánsav-származékok alkalmasak méhbe történő egyszeri bejuttatás után menstruáció megindítására, vagy terhesség megszakítására. Alkalmasak továbbá a fogamzási ciklus szinkronizálására nőstény emlősállatoknál, például majmoknál, nyulaknál, marháknál, sertéseknél stb. A találmány szerinti anyagok jó hatáseloszlást mutatnak más sima izomzatú szerveken végzett kísérleteknél, például tengerimalac méhen vagy izolált nyúl-légcsövön végzett kísérleteknél, ahol lényegesen csekélyebb hatásosság figyelhető meg, mint a természetes prosztaglandinok által okozott hatás. A találmány szerint előállított hatóanyagok szívritmuszavar-szabályozó, vérnyomáscsökkentő és diuretikus hatásúak, ezenkívül gátolják a trombociták aggregációját. E vegyületek kevésbé hörgőszűkítő hatásúak, mint a természetes prosztaglandin-Fj a, mely hatás ez utóbbi gyógyászati alkalmazásánál igen hátrányos. Gyógyászati célokra a találmány szerinti vegyületek orális vagy parenterális adagolásra alkalmas alakra alakíthatók át. Orális adagolásra például a tabletták, kapszulák vagy drazsék alkalmasak. Parenterális adagoláshoz steril, injektálható, vizes vagy olajos oldatok szükségesek. Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik az I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása, mely készítmény szokásos segéd- és hordozóanyagokat tartalmaz. A találmány szerint előállított vegyületeket a galénuszi gyógyászatban ismert és általánosan használt segédanyagokkal például abortusz kiváltására, ciklus szabályozására vagy szülés megindítására használhatjuk. Ilyen célokra steril vizes oldatok használhatók, melyek 0,01-10 jug/ml hatóanyagot tartalmaznak, és melyek intravénás infúzióként adagolhatok. Vizes izotóniás oldatok előállítására különösen alkalmasak az I általános képletű szabad savak és sóik. Az oldékonyság fokozására alkoholokat, például etanolt és etilénglikolt is csepegtethetünk az elegyhez. 1. példa (8R, 9S, 12R, 15S)-9,15-dihidroxi-l l-oxo-16- -fenoxi-17,18,19,20-tetranor-proszta-5-cisz-l 3-transz-di énsav 200 mg (8 R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9,11 -dihidroxi-16- -fenoxi-15-(tetrahidropirán-2-floxi)-l7,18,19,20- tetranor-proszta-5-císz-l 3-transz-di énsav 4 ml acetonos oldatához -20 °C-on 14 ml Jones-reagenst folytatunk (J. Chem. Soc. 1953, 2555). Ezután 25 percen át keverjük —20 °C-on, a reagens felesleget 0,25 ml izopropanol hozzácsepegtetésével megbontjuk, 50 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, és háromszor 50-50 ml éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot háromszor 30-30 ml telített nátriumkloridoldattal rázzuk össze, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 :1 arányú etilacetát-hexán elegyet alkalmazunk, így 120 mg (8R,9S,12R,15S)-9-hidroxi- 11 -oxo-16-fenoxi-l 5-(tetrahidropirán- 2-iloxi)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5 -cisz-13- t ransz-diénsavat kapunk színtelen olajos anyag alakjában. Az ilyen módon nyert ketont a védőcsoport eltávolítása céljából 5 órán át keveijük 4 ml 65 :35 : 10 arányú ecetsav-víz-tetrahidrofurán elegygyel 38 °C-on. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 9 : 1 arányú kloroform-izopropanol elegyet alkalmazunk. így 65 mg kívánt vegyületet kapunk színtelen olajos anyag alakjában. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokhoz szilikagélből készült lemez (Merck, 0,25 mm rétegvastagság) szükséges. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (kloroform-tetrahidrofurán-jégecet, 20 :4 : 2 rendszerben): Rf=0,41. Az IR-spektrumokat mindig kloroformoldatban vettük fel. IR-spektrum: 3600, 3460 (széles, 2998, 2930, 2860, 1740, 1710, 1600, 1588, 1497, 972 cm'1. A fenti cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 1 a) ( 1 S,5 R,6R,7 R,3’S)-6-[3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-4-fenoxi-l-but-transz-enil]-7- -benziloxi -2 -oxabiciklof 3.3. Ojokt án-3 -on 2,06 g (lS,5R,6R,7R,3’S)-6-(3-hidroxi-4-fenoxi-l-but-transz-enil)-7 -benziloxi-2- oxabiciklo[ 3.3.0]ok-tán-3-ont (lásd 2 322 673 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratot), 2,2 ml dihidropiránt és 20 mg p-toluolszulfonsavat 30 percen át keverünk argon atmoszférában, 60 ml vízmentes metilénkloridban 5 °C-on. A reakcióelegyet metilénkloriddal hígítjuk, majd telített nátriumhidrojjfénkarbonát-oldattal és vízzel kirázzuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés szilikagélen átszűrve és éter-hexán (7 :3) eleggyel eluálva 2,21 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajos anyag alakjában. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (éterben): Rf = 0,56. IR-spektrum: 2998, 2950, 1765, 1715, 1600, 1588, 1497, 972 cm'1. lb) (2RS,3aR,4R,5 R,6aS,3’S)4-[3-(tetra-hidropirán-2-iloxi)-4-fenoxi-1 -but-transz-enil]-perhidrociklopenta[b]furán-2,5-diói Az la) példában leírt eljárás szerint előállított vegyület 2,97 g-ját 100 ml vízmentes toluolban oldjuk, —60 °C-ra hűtjük le és argon atmoszférában 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
