175422. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 11-oxo-prostaglandin-származékok előállítására
3 175422 4 nézünk, és/vagy egy 13,14- és egy 5,6-helyzetű kettős kötést hidrogénezünk és/vagy egy éterezett hidroxilcsoportot felszabadítunk. A ll-hidroxi-csoport oxidációját a szakember számára ismert módon végezzük. Oxidálószerként például a Jones-reagenst (J. Chem. Soc. 1953, 2555), a Collins-reagenst (Tetrahedron Letters, 1968, 3368), a Fetizon-reagenst [Tetrahedron, 29, 2867 (1973)] említhetjük, megfelelő oxidálószer továbbá az oxigén, platina jelenlétében [Adv. in Carbohydrate Chem. 17, 169 (1962)] vagy az ezüstkarbonát. Például, ha az oxidációt Jones- vagy Collins-reagenssel végezzük 9a-hidroxil-vegyületekből kiindulva, regioszelektív módon jó termeléssel nyerjük a 11-oxo-prosztaglandin-származékokat. A Jones-reagenssel történő oxidációt —40 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen —30 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten, a Collins-reagenssel történő oxidációt -20 °C és + 30 °C közötti, előnyösen 0 °C és +20 °C közöti hőmérsékleten az oxidálószerrel szemben inert oldószerben végezzük. Oldószerekként a metilénklorid, kloroform, etilénklorid stb. említhetők, előnyösen azonban metilénkloridot alkalmazunk. Például a Fetizon-reagenssel, ezüstkarbonáttal vagy az oxigénnel platina jelenlétében végzett oxidáció során, 9j3-hidroxil-vegyületekből kiindulva nyerjük a 11-oxo-prosztaglandin-származékokat. Oldószerként benzolt, toluolt, xilolt, etilacetátot, acetont, tetrahidrofuránt, dietilétert és dioxánt, vagy más inert oldószert használhatunk. A Fetizon-reagenssel és az ezüstkarbonáttal végzett oxidáció során a hőmérséklet 20 °C és 110 °C között van, előnyösen az alkalmazott oldószer forrpontján. Az oxigénnel platina jelenlétében történő oxidáció során a hőmérséklet előnyösen 20 °C—50 °C. A funkcionálisan kialakított hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek I általános képletű vegyületekké történő átalakítását az ismert módszerek szerint végezzük. Például az étervédőcsoport lehasítását egy szerves sav vizes oldatában, például ecetsav, propionsav stb. vizes oldatában, vagy egy szervetlen sav vizes oldatában, például sósav vizes oldatában végezzük. Az oldódás elősegítése érdekében előnyösen egy a vízzel elegyedő inert szerves oldószert adunk a vizes oldatokhoz. Alkalmas szerves oldószerek például az alkoholok, például a metanol vagy az etanol, és az éterek, például a dimetoxietán, dioxán vagy a tetrahidrofurán. Előnyösen tetrahidrofuránt alkalmazunk. A hasítást előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az —OR5 észtercsoport — ahol R5 1—10 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent - Rj csoport helyére történő bevezetését a szakemberek számára ismert módokon végezzük. Az 1-karboxil-vegyületeket például diazo-szénhidrogénekkel reagáltatjuk az önmagukban ismert módszerek szerint. A diazoszénhidrogénekkel történő észterezést például úgy végezhetjük, hogy a diazoszénhidrogén egy inert oldószenei, előnyösen dietilétenel készített oldatát az 1-karboxi-vegyülettel ugyanabban vagy más inert oldószerben, például metilénkloridban összekeverjük. A reakció 1—30 perc múlva történő befejeződése után az oldószert eltávolítjuk, és az észtert a szokásos módon tisztítjuk. A diazoalkánok vagy ismertek, vagy az önmagukban ismert módszerek szerint előállíthatok [Org. Reactions Bd. 8, 389-394 (1954)]. Az olyan -ORs észtercsoport, melyben Rs egy szubsztituált vagy szubsztituálatlan arilcsoportot jelent, Rí csoport helyére történő bevezetését a szakemberek számára ismert módokon végezzük. Például az 1-karboxil-vegyületeket a megfelelő arilh i d r o x i -vegyületekkel, dicikl ohexilkarb odiimiddel reagáltatjuk egy alkalmas bázis, például piridin vagy trietilamin jelenlétében egy inert oldószerben. Oldószerként a metilénklorid, etilénklorid, kloroform, etilacetát, tetrahidrofurán, előnyösen a kloroform jön számításba. A reakciót —30 °C és+50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10 °C-on végezzük. A 13,14- és 5,6-helyzetben levő kettős kötés hidrogénezését az önmagukban ismert módszerek szerint, hidrogénatmoszférában egy nemesfém-katalizátor jelenlétében végezzük. Megfelelő katalizátor például a 10%-os palládium-szén. Ha szobahőmérsékleten hidrogénezünk, akkor mind az 5,6-, mind a 13,14-helyzetű kettős kötést telíthetjük. Abban az esetben, ha alacsonyabb hőmérsékleten, előnyösen -80 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk, a cisz-5,6-kettős kötést a transz-13,14-kettős kötés előtt hidrogénezhetjük. A cisz-5,6-kettős kötést egy transz-13,14-kettős kötés egyidejű jelenlétében szintén szelektíven hidrogénezhetjük trisz(trifenilfoszfin)-ródium(I)-klorid katalizátor jelenlétében 0°C és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20—30°C-on. A kiindulási anyagokként szolgáló II általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az önmagukban ismert módszerek szerint egy III általános képletű ketont, mely képletben R3, R4, E, D és B a fent megadott jelentésű, például cinkbórhidriddel az epimer 15a- és 150-alkohollá (PG-számozás) redukáljuk. A 15-szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoport, például dihidropiránnal történő védése után a laktont diizobutillítiumalumíniumhidriddel laktollá redukáljuk. Ha a II általános képletű vegyületekben Rt észtercsoportot jelent, a prosztaglandin-észter elszappanosítását a szakemberek számára ismert módszerek szerint, például bázisos katalizátorokkal, vagy reduktív hasítással végezhetjük. A II általános képletű 9/J-hidroxi-vegyületek előállítása céljából a 9a-hidroxil-csoportot regioszelektíven ketonná oxidáljuk. Ezután például nátriumbórhidriddel vagy cinkbórhidriddel redukálunk, így az epimer-keverékhez jutunk, melyet a szokásos módszerek szerint választhatunk szét. Az új I általános képletű 11-oxo-prosztánsav-származékok értékes gyógyszerek, melyek hasonló hatásspektrumnál lényegesen erősebb hatásúak, és hosszabb ideig hatnak, mint a természetes prosztaglandinok, például a PGE2, F2a, és D2. Az új D*típusú prosztagl andin analógok erős luteolitikus hatásúak, azaz egy luteolízis kiváltásához lényegesen kisebb mennyiség elegendő, mint a megfelelő természetes prosztaglandinokból, például a PGF2ö-ból. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
