175414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazino izokinolin-származékok előállítására
5 175414 6 (R,S)-4-(5-izokinolil-imino)-l,6,l 1,11 a-tetrahidro-[ 1,3-tiazino][3,4-b]izokinolin, (R,S)-4-[(3-metil-5-izokinolil)-imino]-l,6,l 1,1 la - -tetrahidro- [1,3-tiazino][3,4-b]izokinolin, A találmány szerinti új vegyületeket gyógyászati célokra mind bázis alakjukban, mind farmakológiailag elfogadható, azaz az alkalmazott adagmennyiségben nem toxikus sóik alakjában használhatjuk. A következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik, de hatályát semmiképpen nem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 4,7 g (R,S)-3-(2-hidroxi-etil)-N’-(3-piridil)-l,2,3,4- -tetrahidro-izokinolin-2- karbotioamidot 50 ml, 6 n sósavban 100°-on 30 percig melegítünk. A kapott oldatot lehűlése után 33 ml, 10 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd 50 ml metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 50 ml vízzel mossuk, és magnéziumszulfáton szárítjuk. Szűrés után a szűredéket 40 Torr nyomáson, 40°-on szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 2 cm átmérőjű oszlopban levő 40 g kovasavgélen kromatografáljuk, és előbb 1000 ml metilénkloriddal, majd 2500 ml 98 :2 arányú metilénklorid-metanol-eleggyel eluálunk, és 100ml-es frakciókat szedünk. A 10—35. frakciókat egyesítve, 0,5 Torr nyomáson, 80°-on szárazra pároljuk. Olaj alakjában 3,8 g (R,S)-4-(3-piridil-imino)-1,6,11,1 la-tetrahidro- [1,3-tiazino][3,4-b]izokinoIint kapunk. Ezt a terméket 18 ml vízmentes etanolban oldjuk, az oldathoz hozzáadunk 1,7 g fumársavat, és oldódásig visszafolyatás közben forraljuk. A lehűléskor kiváló fehér kristályokat szűréssel elválasztjuk, és 40 ml etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 2,7 g semleges fumarát alakjában (R,S)-4-(3-piridil-imino)-l,6,l 1,1 la-tetrahidro- [1,3- -tiazino][3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 150°. Az ( R,S)-3-(2-hidroxi-etil)-N’-(3-piridil)-l ,2,3,4- -tetrahidro- izokinolin-2-karbotioamidot a következő módon állíthatjuk elő: 3,3 g (R,S)-3n(2-hidroxi-etil)-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 40 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 2,6 g 3-izotiocianáto-piridint. 5 órai keverés után fehér csapadék keletkezik, a keverést további 12 óra hosszat 20°-on folytatjuk, majd a kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, és 5 ml dietiléterrel kétszer mossuk. Ily módon 4,7 g (R,S)-3-(2-hidroxi-etil)-N’-(3-piridil)-l ,2,3,4-tetrahidro- izokinolin-2-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 174°. A 3-izotiocianáto-piridint J. C. Jochims módszere [Chem. Bér., 101, 1746 (1968)] szerint állítjuk elő. 2. példa Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 100 ml, 6n sósavban 9,8 g (R,S)-3-(2-hid^oxi-etil)-^^-(5-izokinolil)-l ,2,3,4-tetrahidro- izokinolin--2-karbotioamidot használva, 6,3 g (R,S)-4-(5-izokinolil-imino)-l ,6,11,1 la-tetrahidro- [l,3-tiazino][3,4- -bjizokinolint kapunk. Olvadáspontja 151°. A 185° olvadáspontú (R,S)-3-(2-hidroxi-etil)-N’-(5-izokinolil)- 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-karbotioamidot az 1. példa szerinti eljárással (R,S)-3- -(2-hidroxi-etil)-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolinból és 5-izotiocianáto-izokinolinból állíthatjuk elő. Az 5-izotiocianáto-izokinolint a 2 320 098 számú francia szabadalmi leírás szerint 5-amino-izokinolinból állíthatjuk elő. 3. példa 0,42 g 5-amino-izokinolin 20 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 0,67 g (R,S)-4-metiltio- 1,6,11 ,lla-tetrahidro-[l,3-tiazino][3,4-b]izokinolinium-jodidot, majd a kapott oldatot 48 óra hosszat 40°-on melegítjük. Ezután a reakciókeveréket 25 Torr nyomáson, 50°-on bepároljuk, és a száraz maradékot 50 ml metilénklorid és 20 ml 2 n nátriumhidroxid-oldat keverékében feloldjuk. A szerves fázist dekantáljuk, 30 ml vízzel kétszer mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szűredéket 40 Torr nyomáson, 30°-on bepároljuk. A kapott maradékot 0,7 cm átmérőjű oszlopban levő 6 g kovasavgélen kromatografáljuk, metilénkloriddal eluálunk, és 30 ml-es frakciókat szedünk. Az egyesített 3—5. frakciókat 40 Torr nyomáson, 30°-on bepárolva, 0,14 g (R,S)-4-(5-izokinolil-i mino)-l ,6,11,1 la-tetrahidro-[l,3-tiazino][3,4-b]izokinolint kapunk. A fehér kristályok olvadáspontja 150°. A 4-metiltio-l,6,l 1,1 la-tetrahidro-[l,3-tiazino][3,4-b]-izokinolinium-jodidot a következő módon állítjuk elő: 0,67 g (R,S> 1,6,11,1 la-tetahidro-[l,3-tiazino][3,4-b]-izokinolin-4-tiont 20 ml metiljodidban feloldunk, az oldatot 20° körüli hőmérsékleten 15 óra hosszat állni hagyjuk, majd 20 Torr nyomáson, 20°-on bepároljuk. Ily módon 1,05 g (R,S)-4-metiltio-l,6,ll,lla-tetrahidro[l,3-tiazino][3,4-b] izokinolinium-jodidot kapunk. Az (R,S)-1,6,11,1 la-tetrahidro-[ 1,3-tiazino][3,4- -b]izokinolin-4-tiont a következő módon állítjuk elő: 5,3 ml trietilamin és 3 ml széndiszulfid 10 ml piridinnel készült oldatához -10°-on keverés közben hozzácsepegtetjük 3,1 g (R,S)-3-(2-hidroxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro- izokinolin 15 ml piridinnel készült oldatát, a reakciókeveréket 17 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd ezután hozzácsepegtetjük 1,35 ml metánszulfonilklorid 10 ml piridinnel készült oldatát, és a reakciókeverék hőmérsékletét 2 óra alatt 20° körüli hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ekkor hozzáadunk 100 ml dimetilformamidot, és 80°-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 2 cm átmérőjű oszlopban levő 60 g kovasavgélen kromatografáljuk., metilénkloriddal eluálunk, és 200 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 2—5. frakciókat egyesítve és 30°-on, 40 Torr nyomáson bepárolva, fehér kristályok alak-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
