175414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazino izokinolin-származékok előállítására
7 175414 jában 0,68 g (R,S)-1,6,11,1 la-tetrahidro- [1,3-tiazino][3,4-b]izokinolin-4-tiont kapunk. Olvadáspontja 162S. 4. példa 16,5 g (R,S)-3-(2-hidroxi-etil)-N’-(3-metil-5-izokin o lil)-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin]-2-karbotioamidot 165 ml 6n sósavban 30 percig 100°C-on melegítünk. A kapott oldatot lehűlése után 100 ml, 10 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd 200 ml metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 200 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és a szüredéket 40 °C-on, 25 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott maradék lehűléskor kristályossá válik, és 250 ml izopropiléter és 130 ml acetonitril elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon fehér kristályok alakjában 9,0 g (R,S)-4-[(3-metil-5-izokinolil)- imino ]-1,6,11,11 a-tetrahidro-[l,3-tiazino][3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 158°. Az (R,S)-3-(2-hidroxi-etil)-N’-(3-metil-5-izokinolil)-l,2,3,4-tetrahidro- izokinolin-2-karbotioamidot a következő módon állíthatjuk elő: 7,8 g (R,S)-3-(2-hidroxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 150 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 8,8 g 5-izocianáto-3-metil-izokinolint, mire gyorsan fehér csapadék keletkezik. Miután a reakciókeveréket 20° körüli hőmérsékleten 17 óra hosszat kevertük, 30 Torr nyomáson, 40°-on bepárolva halványsárga kristályok alakjában 16,5 g (R,S)-3-(2-hid roxi-etil)-N’- (3-metil-5-izokinolil)--1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-karbotioamidot kapunk. Az (R,S)-3-(2-hidroxi-etil)-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolint (olvadáspontja 63—65°) T. A. Crabb és munkatársai módszere [J. C. S. Perkin II. 370 (1977)] szerint (R,S)-3-(hidroxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinból állíthatjuk elő. Az 5-izotiocianáto-3-metil-izokinolint a következő módon állíthatjuk elő: 14,0 g trietilamin és 600 ml széndiszulfid 50 ml piridinnel készült oldatához — 10°-on keverés közben hozzácsepegtetjük 20,0 g 5-amino-3-metil-izokinolin 300 ml piridinnel készült oldatát. A reakciókeveréket 17 óra hosszat -10°-on tartjuk, majd hozzácsepegtetjük 28,6 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 50 ml piridinnel készült oldatát. A keverést 2 óra hosszat — 10°-on tovább folytatjuk, miközben a hőmérsékletet állandóan -10°-on tartjuk, majd 15 óra alatt a hőmérsékletet -10°-ról +20°-ra hagyjuk felmelegedni. Ekkor a reakciókeveréket 20 Torr nyomáson, 60°-on bepároljuk, a maradékként karóit szilárd terméket 350 ml metilénkloridban felesszük, az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket 20 Torr nyomáson, 40°-on bepároljuk. A kapott sötétvörös maradékot 500 ml izopropiléterben 15 percig tartó keverés közben szuszpendáljuk, az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 40°-on 20 Torr nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot 5,5 cm átmérőjű oszlopban levő 250 g kovasavgélen kromatografáljuk, és egymásután 2000 ml metilénkloriddal, majd 1000 ml, 98:2 arányú metilénklorid-metanol-eleggyel és végül 500 ml, 95 : 5 arányú metilénklorid-metanol-eleggyel eluálunk. 100ml-es frakciókat szedve, a 12-34. frakciókat egyesítjük, és 40°-on, 30 Torr nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradék lehűlés hatására kristályossá válik. A kristályokat 50 ml izopropiléterrel mosva, 21,1 g 5-izotiocianáto-3-metil-izokinolint kapunk. Olvadáspontja 92°. 5. példa Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 4,3 g (R,S)-3-(2-hidroxi-etil)-N’-(3-propil-5-izokinolil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2- karbotioamidot 50 ml, 6 n sósavban használva, amorf alakban 2,9 g (R,S)-4-[(3-propil-5-izokinolil)-imino]-l ,6,11 ,-1 la-tetrahidro- [l,3-tiazino][3,4-b]-izokinolint kapunk. Ezt a terméket 10 ml vizmentes etanolban feloldjuk, és az oldathoz hozzáadunk 0,8 g fumársavat. A kivált fehér kristályokat szűréssel elválasztjuk, és dietiléterrel mossuk. Ily módon semleges fumarát alakjában 3,2 g (R,S)-4-[(3-propil-5-izokinolil)-imino]-1,6,11,1 la-tetrahidro-[l,3-tiazino][3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 145°. Az (R,S)-3-(2-hidroxi-etil)-N’-(3-propil-5-izokinolil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin- 2-karbotioamidot a következő módon állíthatjuk elő: 3,5 g (R,S)-3-(2-hidroxi-etil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 35 ml vízmentes etanollal készült oldatához hozzáadunk 4,5 g 5-izotiocianáto-3-propil-izokinolint. 20 óra hosszat tartó 20°-on való keverés után a kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, és 2 ml etanollal kétszer mossuk. Ily módon 5,7 g (R,S)-3-(2-hidroxi-etil)-N’-(3- -propil-5-izokinolil)-l ,2,3,4-tetrahidro- izokinolin-2- -karbotioamidot kapunk. 50 ml propanolból átkristályosítva olvadáspontja 175°. Az 5-izotiocianáto-3-propil-izokinolint a 2 320 098 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint 5-amino-3-propil-izokinolinból állíthatjuk elő. 6. példa Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 23,8 g (R,S)-3-(2-hidroxi-etil)- N’-(3-oktil-5-izokinolil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-karbotioamidot 250 ml, 6 n sósavban használva, olaj alakjában 9,5 g ( R,S)4-[(3-oktil-5-izokinolil)-imino]-l ,6,11,1 la-tetrahiüro- [l,3-tiazino]-[3,4-b]izokinolint kapunk. Ezt a terméket 50 ml vízmentes etanolban feloldjuk, és az oldathoz hozzáadjuk 1,2 g fumársavnak 100 ml etanollal készült, forró oldatát. A reakciókeverék lehűlése után kivált kristályokat szűréssel elválasztva kapjuk a termék első frakcióját. Az anyalúgot 20 Torr nyomáson, 60°-on bepároljuk, a kapott maradékot 80 ml meleg izopropanolban feloldjuk, majd 20° körüli hőmérsékletre lehűlni hagyjuk, mire kristályok válnak ki. A kristályokat szűréssel elválasztjuk, egy második frakciót nyerünk, ezt az első frakcióval egyesítjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
