175405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-E-származékokat tartalmazó stabil gyógyászati készítmének előállítására
3 175405 4 értéken a PGE vegyületek biológiai aktivitásukban 25 —40%-os csökkenést mutattak, mig a PGF vegyületek még 182 nap múlva is teljesen aktívnak mutatkoztak. Andersen [J. Lipid. Res., 10, 320. (1969), Brummer [J. Pharm. Pharmacol., 23, 804. (1971)] és mások is végeztek prosztaglandin stabilitás vizsgálatokat és ezek hasonló eredményeket mutatnak. Nyilvánvalóvá vált, hogy szükség van egy olyan módszerre, melynek segítségével az E-sorozatba tartozó prosztaglandinok oldatait hosszú idó'tartamon keresztül tárolni lehet. A találmány kielégíti ezt az igényt, mivel tárgya eljárás stabil gyógyászati készítmény előállítására, mely valamely E-sorozatba tartozó biológiailag hatásos prosztaglandint és egy telített 4—10 szénatomos alifás tercier alkoholt tartalmaz, mimellett a fenti prosztaglandin a készítmény súlyára vonatkoztatva körülbelül 0,005-0,500 súly%-ban van jelen. Azok a készítmények előnyösek, melyekben a prosztaglandin PGE! vagy PGE2 és különösen azok a készítmények előnyösek, melyekben valamely (1) általános képletű N-acetil- vagy N-benzoil-PGE2 - -karboxamid - mely képletben R jelentése metilvagy fenilcsoport. Azok a készítmények szintén előnyösek, melyekben a prosztaglandin körülbelül 0,010—0,100 súly% mennyiségben van jelen. A találmány szerinti eljárással előállított új készítmények egy másik előnyös formáját képezik azok, melyek egy maximum 2 szénatomos halogénezett szénhidrogént is tartalmaznak hajtóanyagként a fenti alkoholra számított 1-10 térfogatrész mennyiségben. Az E-sorozat természetes prosztaglandinjainak szintézisét E. J. Corey professzor és munkatársai valósították meg [Corey és munkatársa: J. Amer. Chem. Soc., 92, 2856. (1970), valamint számtalan ott felhozott utalás] és az ezzel a reakciósorozattal, valamint egyéb reakcióúton előállított vagy természtes anyagokból elkülönített E-sorozatú prosztaglandinok valamennyien alkalmasak a találmány szerinti eljárással előállított készítményben történő felhasználásra. A találmány szerinti eljárással előállitott készítményben történő felhasználásra a természetes prosztaglandinok 15-(kevés szénatomos)-alkil-származékai is alkalmasak, melyeket G. Bundy és munkatársai az Anal. N. Y. Acad. Sei., 180, 76 (1971)-ben írtak le. Az N-helyettesített prosztaglandin-karboxamidok, mint amilyen az N-acetil-PGE2-karboxamid és az N-benzoil-PGE2-karboxamid, melyek a 170 487 számú magyar szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre, az oxa-prosztaglandinok, melyek a 171 155 számú magyar szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre, az omega-nor-helyettesített prosztaglandinok p-bifenil-észterei, mint amilyen a 16-fenil-13,14-dihidro-omega-tetranor-PGE2 -p- bifenil-észter, melyek a 171 818 számú magyar szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre, az omega-helyettesített-pentanor-prosztaglandinok, mint amilyen a 16-p-bifenil-omega-tetranor-PGE2 és a 16-(alfa-tienil)-omega-tetranor-PGEi, melyek a 171 156 számú magyar szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre, különösen fontos példái azoknak a biológiailag hatásos E-sorozatba tartozó prosztaglandinoknak, melyeket a találmány szerinti eljárással előállított készítményekben használhatunk. A 163 135 sz. magyar szabadalmi leírás prosztaglandinok cíklodextrinnel alkotott klatrátjait ismerteti. A 3 764 673 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ugyancsak prosztaglandin-származékokat ismertet, stabilizált készítmények említése nélkül. A találmány szerinti eljárással előállított készítményben számos alkoholt használhatunk, melyekre az jellemző, hogy valamennyien telített alifás tercier alkoholok, melyek 4—10 szénatomosak. Ilyen alkoholok többek között a tercier butanol, a 2,3-dimetil-2-butanol, 3-metil-2-butanol, 2,3-dimetil-3-pentanol és a 3-etil-3-pentanol. Alacsony ára és jó használhatósága miatt a tercier butanol a legelőnyösebb a találmány szerinti eljárással előállított készítményekben. Néhány esetben kívánatos, hogy a találmány szerinti eljárással előállított készítményt aeroszol spray formájában alkalmazzuk. Ebből a célból egy maximum 2 szénatomos halogénezett szénhidrogént alkalmazunk hajtóanyagként. A hajtóanyag bármely, az aeroszol formulázásoknál alkalmazott szokásos hajtóanyag lehet, például a fluor-halogén-szénhidrogén típusú halogénezett szénhidrogének, mint amilyen a triklór-monofluor-metán, diklór-difluor-metán, diklór-tetrafluor-etán, mono-klór-trifluor-metán, monoklór-difluor-metán és ezek egymással alkotott elegyei vagy egyéb hajtóanyagok. Az alkalmas hajtóanyagok tipikus képviselői például azok, melyek 2 868 691 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre, és amelyek Freon védjeggyel kerültek forgalomba. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1—14. példák A találmány szerinti eljárással előállított készítmény használata esetén a prosztaglandinok hörgőtágító hatása sikeresen megőrizhető hosszú időtartamokig emelt hőmérsékleten. Ez különösen jelentős az aeroszolos hörgőtágító formulázások esetén. Az alábbi táblázat bemutatja a tercier butanolt tartalmazó prosztaglandin-E készítmények hatásának megmaradását amelyet tengeri malacok hisztaminnal indukált hörgőgörcsei elleni védőhatás vizsgálatával állapítottunk meg emelt hőmérsékleten való tárolás után. Az E-sorozatú prosztaglandinok stabilitása azonos mértékben fokozódik a szülés előidézésében, a vetélés előidézésében, a termékenység szabályozásában kifejtett hatás során a találmány szerinti eljárással előállított készítménnyel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
